本文關(guān)鍵詞：結(jié)節(jié)性硬化癥的表型分析及基因診斷研究，，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：結(jié)節(jié)性硬化癥(Tuberous sclerosis complex, TSC)是一種常染色體顯性遺傳的神經(jīng)皮膚綜合征,常以錯(cuò)構(gòu)瘤的形式累及多個(gè)臟器系統(tǒng)。該病由Bourneville于1880年首先報(bào)道,故又稱Bourneville病。臨床特征表現(xiàn)為智力低下、癲癇、脂腺瘤等。發(fā)病率約為1：10000-1：6000,男女發(fā)病之比為2：1,無明顯種族差異。其皮膚病變出現(xiàn)較早,患者往往先至皮膚科就診。但中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心臟、肺等器官的病變可引發(fā)嚴(yán)重并發(fā)癥,預(yù)后較差,常常可危及生命。所以,該病的早期診斷和早期治療十分重要。目前,該病的診斷主要依靠臨床表現(xiàn)及影像學(xué)改變。由于結(jié)節(jié)性硬化癥具有遺傳異質(zhì)性,不同結(jié)節(jié)性硬化癥患者之間的臨床表現(xiàn)差異很大,即使在同一家系中不同成員的臨床表現(xiàn)也可能存在差異。同時(shí),結(jié)節(jié)性硬化癥較為少見,涉及多個(gè)學(xué)科,部分臨床醫(yī)生對本病缺乏足夠的認(rèn)識。因此,本病很容易被漏診、誤診。臨床醫(yī)生要想正確的診斷該病首先要全面認(rèn)結(jié)節(jié)性節(jié)性硬化癥的表型,這樣才能做到早期診斷,同時(shí)也有助于早期發(fā)現(xiàn)并及早對患者進(jìn)行有效的治療,盡量避免致命的并發(fā)癥的發(fā)生。結(jié)節(jié)性硬化癥的致病基因?yàn)門SC1基因、TSC2基因。其中TSC1基因位于9q34.2, TSC2基因位于16p13.3。TSC1基因包含23個(gè)外顯子,轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物編碼由1164個(gè)氨基酸組成的錯(cuò)構(gòu)瘤蛋白(hamartin);SC2基因含有42個(gè)外顯子,轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物編碼由1807個(gè)氨基酸組成的馬鈴薯球蛋白(tuberin) 。Hamartin蛋白和tuberin蛋白在細(xì)胞內(nèi)形成異二聚體(heterodimer),通過TSC-Rheb-TORS6K1/4EBP1途徑調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖,并進(jìn)一步參與細(xì)胞黏附等生物學(xué)功能。TSC1基因突變主要是點(diǎn)突變引起的無義突變或錯(cuò)義突變,以及小的插入或缺失引起的移碼突變；而TSC2基因突變則形式多樣,包括無義突變(nonsensemutation)、錯(cuò)義突變(missense mutation)、剪接突變(splicing mutation)、微小的插入或缺失突變(insertion or deletion mutation)以及大片斷的缺失,其中85%是小的突變,15%是大的缺失或重排。有關(guān)這二個(gè)基因的熱點(diǎn)突變,國內(nèi)外均有研究,TSC1基因外顯子15、17、18的突變報(bào)道較多,如2105delAAAG、R786X在多個(gè)家族性和散發(fā)患者中發(fā)生。van Slegtenhorst等認(rèn)為TSC1基因突變一半以上位于外顯子15和17,但TSC2基因熱點(diǎn)突變研究相對較少,也未得到一致結(jié)論。國外發(fā)現(xiàn)TSC基因突變類型及方式復(fù)雜；國內(nèi)對于TSC分子遺傳學(xué)的研究剛剛起步,這可能主要與TSC1基因及TSC2基因外顯子多、研究難度大、成本高有關(guān)。本研究分析兒童結(jié)節(jié)性硬化癥的表型特點(diǎn),同時(shí)建立小兒結(jié)節(jié)性硬化癥的基因診斷方法,分析其致病基因突變,以便早期診斷本病并及早發(fā)現(xiàn)重要內(nèi)臟器官的病變,這對于提高本病的診治水平,特別是產(chǎn)前診斷水平,改善患者的預(yù)后具有重要意義。第一部分：結(jié)節(jié)性硬化癥的的表型分析目的：總結(jié)并分析兒童結(jié)節(jié)性硬化癥的表型特點(diǎn),提高對本病的認(rèn)識,進(jìn)而達(dá)到早期診斷、早期治療的目的,并及早發(fā)現(xiàn)重要內(nèi)臟器官的病變,改善患者的預(yù)后,降低致殘率和病死率。方法：收集了2009年9月至2014年9月在山東大學(xué)齊魯兒童醫(yī)院兒內(nèi)科診治的結(jié)節(jié)性硬化癥31例,對每一病例及家系成員進(jìn)行詳細(xì)的病史資料采集,進(jìn)行系統(tǒng)的體格檢查,一般資料和臨床表現(xiàn)的調(diào)查采用自制的調(diào)查表進(jìn)行,大部分病人行頭顱CT平掃和／或磁共振成像(MRI)檢查,肝、雙腎、膽、脾、胰B超,胸部正側(cè)位X線、手足正側(cè)位X線攝片、眼科檢查(包括眼底檢查)。部分病人行超聲心動圖檢查、外周血染色體核型分析(包括常規(guī)核型分析)。頭顱CT平掃和增強(qiáng)掃描采用日立公司PRATIC型螺旋CT掃描機(jī)和GE公司的Sytec 4000型全身CT掃描機(jī),對比劑用北京產(chǎn)碘海醇,劑量為100ml。磁共振成像采用GE公司0.2T永磁MRI掃描機(jī)。已在外院檢查過CT或磁共振成像者,則重新閱片后記錄結(jié)果。B超采用飛利浦ATL 3500 B超儀。結(jié)果：31例散發(fā)性和家族性結(jié)節(jié)性硬化癥患兒最常見的臨床表現(xiàn)是室管膜下結(jié)節(jié),其次為色素缺失斑、癲癇發(fā)作和腦皮質(zhì)結(jié)節(jié)。結(jié)論：結(jié)節(jié)性硬化癥是一種多器官受累的系統(tǒng)性疾病,表型多樣,兒童患者以神經(jīng)科和皮膚科異常為主,因此臨床各科醫(yī)生應(yīng)了解結(jié)節(jié)性硬化癥的臨床表現(xiàn),了解本病常累及的系統(tǒng)器官。一旦明確診斷,應(yīng)注意那些會引起嚴(yán)重并發(fā)癥的相關(guān)病變檢查,以便及早采取治療措施。第二部分： 結(jié)節(jié)性硬化癥的基因診斷研究目的：建立并應(yīng)用結(jié)節(jié)性硬化癥的基因診斷方法,分析小兒結(jié)節(jié)性硬化癥的致病基因突變情況,提高結(jié)節(jié)性硬化癥的診斷水平,特別是產(chǎn)前診斷水平。方法：收集結(jié)節(jié)性硬化癥患兒外周靜脈血,提取基因組DNA, PCR擴(kuò)增TSC1、TSC2基因的全部外顯子及其剪接區(qū),并對部分結(jié)節(jié)性硬化癥患兒進(jìn)行了基囚診斷,檢測其TSC1基因和TSC2基因的突變。結(jié)果：1.成功擴(kuò)增了TSC1基因外顯子1-23、TSC2基因外顯子0-41及其剪接區(qū)；2.發(fā)現(xiàn)并報(bào)道了新的TSC2基因突變即IVS 29+1GC, c.5090-5092delCCA-inAG。結(jié)論：1.建立了兒童結(jié)節(jié)性硬化癥的基因診斷方法,有助于結(jié)節(jié)性硬化癥的基因診斷,為TSC患者與家庭的遺傳咨詢以及關(guān)乎下一代健康的產(chǎn)前診斷提供了理論和技術(shù)支持,為減少病殘兒的出生做出貢獻(xiàn)。2.發(fā)現(xiàn)并報(bào)道了新的TSC基因突變,增加了結(jié)節(jié)性硬化癥致病基因的突變位點(diǎn)的數(shù)量,完善豐富了數(shù)據(jù)庫,有助于TSC的進(jìn)一步研究,為更全面的揭示TSC發(fā)病機(jī)制和尋求更為有效的新的治療途徑打下了基礎(chǔ)。
【關(guān)鍵詞】：結(jié)節(jié)性硬化 表型 分析 癲癇 結(jié)節(jié)性硬化癥 TSC1基因 TSC2基因 基因診斷 基因突變
【學(xué)位授予單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號】：R725.9
【目錄】：

• 中文摘要6-10
• 英文摘要10-15
• 符號說明15-17
• 第一部分：結(jié)節(jié)性硬化癥的的表型分析17-45
• 前言17-22
• 材料和方法22-23
• 結(jié)果23-32
• 討論32-35
• 創(chuàng)新性和局限性35-36
• 結(jié)論36-37
• 附表37-38
• 參考文獻(xiàn)38-45
• 第二部分：結(jié)節(jié)性硬化癥的基因診斷研究45-102
• 前言45-48
• 材料方法48-49
• 實(shí)驗(yàn)方法49-54
• 結(jié)果54-75
• 討論75-79
• 謝新性和局限性79-80
• 結(jié)論80-81
• 附表81-95
• 參考文獻(xiàn)95-102
• 致謝102-104
• 在讀期間發(fā)表論文104-105
• 學(xué)位論文評閱及答辯情況表105-106
• 英文論文(一)106-115
• 英文論文(二)115-127

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