背景:腫瘤細胞的多藥耐藥（multidrug resistance,MDR）現(xiàn)象的發(fā)生和發(fā)展是腫瘤臨床治療,特別是化學(xué)治療的主要障礙。腫瘤細胞膜表面ATP結(jié)合盒（ATP-binding cassette,ABC）轉(zhuǎn)運蛋白超家族的過表達是造成腫瘤的多藥耐藥現(xiàn)象的主要原因之一。過表達于腫瘤細胞表面的ABC轉(zhuǎn)運蛋白超家族影響抗腫瘤藥物的吸收、分布、代謝和排泄,并能特異性地外排一系列的傳統(tǒng)化學(xué)治療藥物,如paclitaxel、doxorubicin、mitoxantrone和topotecan等,從而造成腫瘤細胞內(nèi)抗腫瘤藥物濃度大幅降低,進而發(fā)展為腫瘤細胞的藥物抵抗,最終可導(dǎo)致腫瘤的治療失敗。目的:評價進入臨床試驗的selonsertib、ulixertinib和VS-4718三種小分子靶向藥物逆轉(zhuǎn)ABC轉(zhuǎn)運蛋白介導(dǎo)的腫瘤細胞多藥耐藥的作用,探究其潛在作用機制。方法:1、利用MTT實驗評價selonsertib、ulixertinib和VS-4718三種小分子靶向藥物對本實驗中所采用的細胞模型的直接增殖抑制活性;2、利用MTT實驗評價selonsertib、ulixertinib和VS-471... 

【文章頁數(shù)】：129 頁

【學(xué)位級別】：博士

【文章目錄】：
中文摘要
Abstract
縮略語/符號說明
前言
    研究現(xiàn)狀、成果
    研究目的、方法
一、Selonsertib克服腫瘤多藥耐藥的作用研究
    1.1 對象和方法
        1.1.1 主要試劑、藥品、儀器設(shè)備
        1.1.2 細胞株及細胞培養(yǎng)
        1.1.3 實驗方法
        1.1.4 統(tǒng)計學(xué)處理
    1.2 結(jié)果
        1.2.1 Selonsertib對本研究所用細胞的直接增殖抑制活性評價
        1.2.2 Selonsertib增加ABCB1和ABCG2 過表達腫瘤多藥耐藥細胞對化療藥物的敏感性
        1.2.3 Selonsertib不影響ABCB1及ABCG2 的蛋白表達水平及亞細胞定位
        1.2.4 Selonsertib增加化療藥物在ABCB1及ABCG2 過表達的耐藥細胞中的蓄積
        1.2.5 Selonsertib抑制ABCB1及ABCG2 過表達耐藥細胞中化療藥物的外排
        1.2.6 Selonsertib對 ABCB1和ABCG2的ATP酶活性起促進作用
        1.2.7 計算機模擬分子對接預(yù)測selonsertib與 ABCB1及ABCG2 轉(zhuǎn)運蛋白的潛在作用位點
    1.3 討論
    1.4 小結(jié)
二、Ulixertinib逆轉(zhuǎn)耐藥作用研究
    2.1 對象和方法
        2.1.1 主要試劑、藥品、儀器設(shè)備
        2.1.2 細胞株及細胞培養(yǎng)
        2.1.3 實驗方法
        2.1.4 統(tǒng)計學(xué)處理
    2.2 結(jié)果
        2.2.1 Ulixertinib對本研究中細胞模型的直接增殖抑制活性評價
        2.2.2 Ulixertinib克服ABCB1和ABCG2 介導(dǎo)的腫瘤細胞多藥耐藥
        2.2.3 Ulixertinib不影響ABC轉(zhuǎn)運蛋白的表達水平及亞細胞定位
        2.2.4 Ulixertinib增加抗腫瘤藥物在腫瘤多藥耐藥細胞中的蓄積,抑制抗腫瘤藥物外排
        2.2.5 Ulixertinib不影響ERK1/2 的表達和磷酸化水平
        2.2.6 Ulixertinib激活A(yù)BCB1和ABCG2中ATP酶的活性
        2.2.7 計算機模擬分子對接預(yù)測ulixertinib與 ABCB1及ABCG2 的潛在作用位點
    2.3 討論
    2.4 小結(jié)
三、VS-4718 對抗腫瘤多藥耐藥活性研究
    3.1 對象和方法
        3.1.1 主要試劑、藥品、儀器設(shè)備
        3.1.2 細胞株及細胞培養(yǎng)
        3.1.3 實驗方法
        3.1.4 統(tǒng)計學(xué)處理
    3.2 結(jié)果
        3.2.1 VS-4718 對本實驗所用細胞的直接增殖抑制活性評價
        3.2.2 VS-4718 逆轉(zhuǎn)ABC轉(zhuǎn)運蛋白家族B1和G2 亞家族介導(dǎo)的腫瘤細胞多藥耐藥
        3.2.3 VS-4718 不通過影響ABC轉(zhuǎn)運蛋白的表達水平和亞細胞定位逆轉(zhuǎn)耐藥
        3.2.4 VS-4718 提高底物抗腫瘤藥物在腫瘤多藥耐藥細胞內(nèi)的蓄積水平
        3.2.5 VS-4718 阻止化療藥物從多藥耐藥細胞中外排
        3.2.6 VS-4718 促進ABCB1和ABCG2的ATP酶活性
        3.2.7 計算機模擬VS-4718與ABCB1和ABCG2 轉(zhuǎn)運蛋白潛在對接位點
    3.3 討論
    3.4 小結(jié)
全文結(jié)論
論文創(chuàng)新點
參考文獻
發(fā)表論文和參加科研情況說明
綜述 氣體信號分子在腫瘤多藥耐藥治療中的應(yīng)用展望
    綜述參考文獻
致謝
個人簡歷


【參考文獻】：
期刊論文
[1]Regulation of multidrug resistance by microRNAs in anti-cancer therapy[J]. Xin An,Cesar Sarmiento,Tao Tan,Hua Zhu.  Acta Pharmaceutica Sinica B. 2017(01)
[2]Reversing multidrug resistance by tyrosine kinase inhibitors[J]. Miao He and Min-Jie Wei Department of Pharmacology,Pharmaceutical College of China Medical University,Shenyang,Liaoning 110001,P.R.China..  癌癥. 2012(03)



本文編號：3663075