發(fā)布時(shí)間：2022-07-16 18:48

　　背景:腫瘤細(xì)胞的多藥耐藥（multidrug resistance,MDR）現(xiàn)象的發(fā)生和發(fā)展是腫瘤臨床治療,特別是化學(xué)治療的主要障礙。腫瘤細(xì)胞膜表面ATP結(jié)合盒（ATP-binding cassette,ABC）轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白超家族的過(guò)表達(dá)是造成腫瘤的多藥耐藥現(xiàn)象的主要原因之一。過(guò)表達(dá)于腫瘤細(xì)胞表面的ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白超家族影響抗腫瘤藥物的吸收、分布、代謝和排泄,并能特異性地外排一系列的傳統(tǒng)化學(xué)治療藥物,如paclitaxel、doxorubicin、mitoxantrone和topotecan等,從而造成腫瘤細(xì)胞內(nèi)抗腫瘤藥物濃度大幅降低,進(jìn)而發(fā)展為腫瘤細(xì)胞的藥物抵抗,最終可導(dǎo)致腫瘤的治療失敗。目的:評(píng)價(jià)進(jìn)入臨床試驗(yàn)的selonsertib、ulixertinib和VS-4718三種小分子靶向藥物逆轉(zhuǎn)ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白介導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞多藥耐藥的作用,探究其潛在作用機(jī)制。方法:1、利用MTT實(shí)驗(yàn)評(píng)價(jià)selonsertib、ulixertinib和VS-4718三種小分子靶向藥物對(duì)本實(shí)驗(yàn)中所采用的細(xì)胞模型的直接增殖抑制活性;2、利用MTT實(shí)驗(yàn)評(píng)價(jià)selonsertib、ulixertinib和VS-471... 

【文章頁(yè)數(shù)】：129 頁(yè)

【學(xué)位級(jí)別】：博士

【文章目錄】：
中文摘要
Abstract
縮略語(yǔ)/符號(hào)說(shuō)明
前言
    研究現(xiàn)狀、成果
    研究目的、方法
一、Selonsertib克服腫瘤多藥耐藥的作用研究
    1.1 對(duì)象和方法
        1.1.1 主要試劑、藥品、儀器設(shè)備
        1.1.2 細(xì)胞株及細(xì)胞培養(yǎng)
        1.1.3 實(shí)驗(yàn)方法
        1.1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理
    1.2 結(jié)果
        1.2.1 Selonsertib對(duì)本研究所用細(xì)胞的直接增殖抑制活性評(píng)價(jià)
        1.2.2 Selonsertib增加ABCB1和ABCG2 過(guò)表達(dá)腫瘤多藥耐藥細(xì)胞對(duì)化療藥物的敏感性
        1.2.3 Selonsertib不影響ABCB1及ABCG2 的蛋白表達(dá)水平及亞細(xì)胞定位
        1.2.4 Selonsertib增加化療藥物在ABCB1及ABCG2 過(guò)表達(dá)的耐藥細(xì)胞中的蓄積
        1.2.5 Selonsertib抑制ABCB1及ABCG2 過(guò)表達(dá)耐藥細(xì)胞中化療藥物的外排
        1.2.6 Selonsertib對(duì) ABCB1和ABCG2的ATP酶活性起促進(jìn)作用
        1.2.7 計(jì)算機(jī)模擬分子對(duì)接預(yù)測(cè)selonsertib與 ABCB1及ABCG2 轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的潛在作用位點(diǎn)
    1.3 討論
    1.4 小結(jié)
二、Ulixertinib逆轉(zhuǎn)耐藥作用研究
    2.1 對(duì)象和方法
        2.1.1 主要試劑、藥品、儀器設(shè)備
        2.1.2 細(xì)胞株及細(xì)胞培養(yǎng)
        2.1.3 實(shí)驗(yàn)方法
        2.1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理
    2.2 結(jié)果
        2.2.1 Ulixertinib對(duì)本研究中細(xì)胞模型的直接增殖抑制活性評(píng)價(jià)
        2.2.2 Ulixertinib克服ABCB1和ABCG2 介導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞多藥耐藥
        2.2.3 Ulixertinib不影響ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的表達(dá)水平及亞細(xì)胞定位
        2.2.4 Ulixertinib增加抗腫瘤藥物在腫瘤多藥耐藥細(xì)胞中的蓄積,抑制抗腫瘤藥物外排
        2.2.5 Ulixertinib不影響ERK1/2 的表達(dá)和磷酸化水平
        2.2.6 Ulixertinib激活A(yù)BCB1和ABCG2中ATP酶的活性
        2.2.7 計(jì)算機(jī)模擬分子對(duì)接預(yù)測(cè)ulixertinib與 ABCB1及ABCG2 的潛在作用位點(diǎn)
    2.3 討論
    2.4 小結(jié)
三、VS-4718 對(duì)抗腫瘤多藥耐藥活性研究
    3.1 對(duì)象和方法
        3.1.1 主要試劑、藥品、儀器設(shè)備
        3.1.2 細(xì)胞株及細(xì)胞培養(yǎng)
        3.1.3 實(shí)驗(yàn)方法
        3.1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理
    3.2 結(jié)果
        3.2.1 VS-4718 對(duì)本實(shí)驗(yàn)所用細(xì)胞的直接增殖抑制活性評(píng)價(jià)
        3.2.2 VS-4718 逆轉(zhuǎn)ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白家族B1和G2 亞家族介導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞多藥耐藥
        3.2.3 VS-4718 不通過(guò)影響ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的表達(dá)水平和亞細(xì)胞定位逆轉(zhuǎn)耐藥
        3.2.4 VS-4718 提高底物抗腫瘤藥物在腫瘤多藥耐藥細(xì)胞內(nèi)的蓄積水平
        3.2.5 VS-4718 阻止化療藥物從多藥耐藥細(xì)胞中外排
        3.2.6 VS-4718 促進(jìn)ABCB1和ABCG2的ATP酶活性
        3.2.7 計(jì)算機(jī)模擬VS-4718與ABCB1和ABCG2 轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白潛在對(duì)接位點(diǎn)
    3.3 討論
    3.4 小結(jié)
全文結(jié)論
論文創(chuàng)新點(diǎn)
參考文獻(xiàn)
發(fā)表論文和參加科研情況說(shuō)明
綜述 氣體信號(hào)分子在腫瘤多藥耐藥治療中的應(yīng)用展望
    綜述參考文獻(xiàn)
致謝
個(gè)人簡(jiǎn)歷


【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
[1]Regulation of multidrug resistance by microRNAs in anti-cancer therapy[J]. Xin An,Cesar Sarmiento,Tao Tan,Hua Zhu.  Acta Pharmaceutica Sinica B. 2017(01)
[2]Reversing multidrug resistance by tyrosine kinase inhibitors[J]. Miao He and Min-Jie Wei Department of Pharmacology,Pharmaceutical College of China Medical University,Shenyang,Liaoning 110001,P.R.China..  癌癥. 2012(03)



本文編號(hào)：3663075