發(fā)布時(shí)間：2022-02-21 21:00

　　濾泡輔助性T（Tfh）細(xì)胞在有效體液免疫的形成、高親和力抗體的生成以及對(duì)病原體的清除的過(guò)程中發(fā)揮著重要的作用。濾泡輔助性T細(xì)胞定位于B細(xì)胞濾泡中,并向B細(xì)胞提供多種信號(hào)包括細(xì)胞因子和表面相互作用等以形成生發(fā)中心,其中生發(fā)中心B細(xì)胞將經(jīng)歷多輪增殖、體細(xì)胞高頻突變、親和力成熟、抗體類(lèi)型轉(zhuǎn)換,最終分化成具有高親和力的漿細(xì)胞和能長(zhǎng)時(shí)間存活的記憶B細(xì)胞。濾泡輔助性T細(xì)胞由幼稚T細(xì)胞發(fā)育而來(lái),其分化發(fā)育過(guò)程是一個(gè)由多種信號(hào)或因子綜合調(diào)控的多階段的過(guò)程。濾泡輔助性T細(xì)胞的發(fā)育和功能異常都有可能導(dǎo)致免疫缺陷型疾病或自身免疫疾病等的發(fā)生。細(xì)胞缺氧反應(yīng)和代謝調(diào)節(jié)對(duì)各種免疫細(xì)胞的發(fā)育和功能的調(diào)控均有重要意義。哺乳動(dòng)物細(xì)胞中,VHL-HIF1α信號(hào)通路可以響應(yīng)于局部氧氣水平的變化,并進(jìn)一步通過(guò)調(diào)控細(xì)胞內(nèi)基因轉(zhuǎn)錄包括細(xì)胞糖代謝相關(guān)基因等,來(lái)使細(xì)胞適應(yīng)于不同的氧環(huán)境。目前已知在不同的生理或炎癥條件下,不同的淋巴組織或淋巴細(xì)胞所處的氧環(huán)境大相徑庭。特別地,目前已報(bào)道生發(fā)中心極度缺氧。然而,目前尚不清楚VHL-HIF1α信號(hào)通路是如何調(diào)控B細(xì)胞濾泡以及生發(fā)中心內(nèi)濾泡輔助性T細(xì)胞的發(fā)育和功能的。通過(guò)使用Vhl^... 

【文章來(lái)源】：清華大學(xué)北京市211工程院校985工程院校教育部直屬院校

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【學(xué)位級(jí)別】：博士

【部分圖文】：

濾泡輔助性T細(xì)胞的發(fā)育過(guò)程(Crotty,2011)

第1章前言7家族蛋白等也在濾泡輔助性T細(xì)胞的發(fā)育過(guò)程中起著重要作用(Cannonsetal.,2011;Veillette,2004)。總的來(lái)說(shuō)，濾泡輔助性T細(xì)胞的發(fā)育是一個(gè)由多種因子調(diào)控的多階段過(guò)程。圖1.2濾泡輔助性T細(xì)胞的多階段發(fā)育模型(Crotty,2011)濾泡輔助性T細(xì)胞的發(fā)育是一個(gè)由多種因子調(diào)控的多階段的過(guò)程。CXCR5和Bcl-6的表達(dá)上調(diào)是其分化的關(guān)鍵。1.3.1.3濾泡輔助性T細(xì)胞的功能濾泡輔助性T細(xì)胞的最重要的功能是促進(jìn)生發(fā)中心反應(yīng)，簡(jiǎn)單的說(shuō)，便是通過(guò)表面相互作用，分泌細(xì)胞因子等方式向生發(fā)中心B細(xì)胞提供信號(hào)，從而促進(jìn)生發(fā)中心B細(xì)胞的增殖和發(fā)育，包括類(lèi)型轉(zhuǎn)換、親和力成熟等，最終發(fā)育成為具有高親和力的漿細(xì)胞，或可以長(zhǎng)期存在的記憶B細(xì)胞，遇到二次免疫時(shí)可以迅速反應(yīng)，分化成高效的漿細(xì)胞(Crotty,2014,2015;Zhuetal.,2016)（圖1.3）。在病原體入侵時(shí)，在脾臟或淋巴結(jié)等器官組織中會(huì)形成一種淋巴結(jié)構(gòu)，生發(fā)中心（germinalcenter（GC））。生發(fā)中心根據(jù)染色深淺的不同又可區(qū)分為明區(qū)（lightzone）和暗區(qū)（darkzone）(VictoraandNussenzweig,2012)。在接受到抗原刺激后，幼稚CD4+T細(xì)胞開(kāi)始增殖分化，一部分激活的CD4+T細(xì)胞遷移出脾臟或淋巴結(jié)，進(jìn)入血液循環(huán)，遷移到感染等發(fā)生處；另一部分CD4+T細(xì)胞，即濾泡輔助性T細(xì)

第1章前言9泌程度還受到ICOS信號(hào)的影響；而IL-4的分泌則依賴(lài)于SLAM信號(hào)的調(diào)控。其他信號(hào)如IFNg等均可以影響生發(fā)中心B細(xì)胞的增殖或選擇(Crotty,2011,2014)。除此之外，抑制性信號(hào)在生發(fā)中心反應(yīng)中也尤為重要。一方面，濾泡輔助性T細(xì)胞不斷地接受到T細(xì)胞受體信號(hào)同時(shí)需要限制自身的擴(kuò)增，這個(gè)便由抑制性信號(hào)調(diào)控。濾泡輔助性T細(xì)胞高表達(dá)PD-1，通過(guò)與生發(fā)中心B細(xì)胞表面的PD-L1相互作用，PD-1所介導(dǎo)的信號(hào)通過(guò)抑制T細(xì)胞受體信號(hào)從而來(lái)限制濾泡輔助性T細(xì)胞的過(guò)度增殖。另一方面，過(guò)度的PD-1信號(hào)則會(huì)損害濾泡輔助性T細(xì)胞的功能，從而影響生發(fā)中心B細(xì)胞的發(fā)育成熟(Crotty,2011,2014;Fifeetal.,2009)�？偟膩�(lái)說(shuō)，濾泡輔助性T細(xì)胞通過(guò)多種信號(hào)的組合，包括細(xì)胞表面相互作用和分泌細(xì)胞因子等方式幫助生發(fā)中心B細(xì)胞的增殖、發(fā)育、突變、選擇和最終成熟，同時(shí)抑制性信號(hào)調(diào)控著T細(xì)胞信號(hào)的強(qiáng)度以及幫助信號(hào)的強(qiáng)度。圖1.3濾泡輔助性T細(xì)胞的功能(Crotty,2015)濾泡輔助性T細(xì)胞的功能便是向B細(xì)胞提供幫助，促進(jìn)B細(xì)胞的增殖、突變、類(lèi)型轉(zhuǎn)變和選擇。1.3.2濾泡輔助性T細(xì)胞與疾病的發(fā)生濾泡輔助性T細(xì)胞的發(fā)育異常與疾病的發(fā)生息息相關(guān)。如上所述，濾泡輔助性T細(xì)胞可以通過(guò)調(diào)控B細(xì)胞的發(fā)育成熟影響抗體的質(zhì)量等。因此濾泡輔助性T細(xì)胞的失調(diào)與感染性疾并自身免疫疾并免疫缺陷型疾病以及癌癥等的發(fā)生都有著很


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