研究意義慢性創(chuàng)面是糖尿患者常見并發(fā)癥,嚴重影響患者生活質量及生命安全。由于發(fā)病率高且復發(fā)率高,糖尿病創(chuàng)面修復給社會醫(yī)療資源及經(jīng)濟造成沉重負擔。已成為糖尿病患者致死致殘的主要原因。糖尿病下肢慢性潰瘍截肢率高達25%,截肢后患者5年內(nèi)死亡率高達50%。目前關于糖尿病創(chuàng)面愈合的機制仍不明確,且缺乏效果理想的治療方法及藥物。因此,對于糖尿病創(chuàng)面愈合機制的探索及新的藥物靶點尋找依舊是臨床面臨的迫切需求。血管生成障礙是糖尿病創(chuàng)面難愈的重要原因,同時也是促進糖尿病創(chuàng)面愈合的重要靶標。內(nèi)皮細胞功能紊亂是糖尿病的重要特征,與糖尿病血管并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展密切相關。而其在創(chuàng)面愈合中的主要表現(xiàn)為血管內(nèi)皮細胞應對缺氧及損傷刺激誘導的血管生成反應衰弱。氧化應激是糖尿病導致內(nèi)皮細胞功能紊亂主要原因和中心環(huán)節(jié)。因此,從保護內(nèi)皮細胞免受氧化應激損傷入手,挽救內(nèi)皮細胞血管生成功能,是促進糖尿病創(chuàng)面愈合的有效途徑之一。SIRT1是維持細胞穩(wěn)態(tài)及抵抗環(huán)境應急的重要轉錄調(diào)節(jié)因子,在細胞DNA損傷修復、炎癥反應、氧化應激及細胞凋亡等細胞功能的調(diào)控中發(fā)揮重要作用。大量研究表明,SIRT1通過參與上述細胞功能的調(diào)控對糖尿病及其并發(fā)癥引... 

【文章來源】：中國人民解放軍空軍軍醫(yī)大學陜西省211工程院校

【文章頁數(shù)】：96 頁

【學位級別】：博士

【部分圖文】：

創(chuàng)面愈合示意圖

空軍軍醫(yī)大學博士學位論文-19-2.高血糖導致血管內(nèi)皮損傷高血糖是糖尿病的主要臨床表現(xiàn)，而血管內(nèi)皮細胞對高血糖應激敏感。長期高血糖或短暫的急性高血糖都會導致大血管和微血管的內(nèi)皮功能受損[24,25]，而強化血糖控制對預防血管并發(fā)癥的效果非常顯著[26]。既往研究表明，高血糖可通過擾亂NO生物活性與氧自由基產(chǎn)生之間的平衡來觸發(fā)血管內(nèi)皮損傷。隨著研究的深入，發(fā)現(xiàn)高血糖導致的內(nèi)皮細胞損傷機制還包括細胞內(nèi)晚期糖基化終產(chǎn)物（Advancedglycationendproducts,AGEs）的產(chǎn)生增多、AGEs受體（AGER）和配體的表達增加、多元醇和己糖胺的流量增加及蛋白激酶C（ProteinkinaseC,PKC）和己糖胺途徑過度激活等[27]。而氧化應激損傷是上述機制的共同通路及中心環(huán)節(jié)。大量文獻報道，慢性氧化應激反應是胰島素抵抗和2型糖尿病病史中最早出現(xiàn)的異常變化之一，而氧化應激的生物標志物氧化低密度脂蛋白和異前列素與2型糖尿病的發(fā)生呈正相關[28,29]。高血糖介導的氧化應激通過激活核聚ADP核糖聚合酶和降低甘油醛-3-磷酸脫氫酶活性，誘導DNA損傷和ADP核糖聚合物的產(chǎn)生，進而增加上游糖酵解中間產(chǎn)物觸發(fā)內(nèi)皮損傷。此外，高血糖也會激活核因子-κB（NuclearfactorkappaB,NF-κB），介導血管炎癥[30]。AGEs是糖尿病重要的生物學標志物，與受體結合介導超氧化物產(chǎn)生，激活巨噬細胞參與的血管炎癥反應[31]。此外，AGEs可誘導內(nèi)皮一氧化氮合酶（eNOS）表達增加，一氧化氮（NO）合成和內(nèi)皮素1（ET-1）表達增加，導致內(nèi)皮功能障礙[32，33]。圖2.高血糖介導的血管內(nèi)皮損傷PaneniF,BeckmanJA,CreagerMA,CosentinoF.Diabetesandvasculardisease:pathophysiology,clinicalconsequences,andmedicaltherapy:partI.EurHeartJ.2013;34(31):2436-43.

空軍軍醫(yī)大學博士學位論文-21-導細胞凋亡的機制包括：細胞內(nèi)AKT/eNOS磷酸化降低、Caspase-9激活增強、細胞內(nèi)bcl-2/bax比率降低及細胞內(nèi)p38MAPK信號、NF-κB信號和GSK-3β/Wnt/β-catenin信號的激活等[39,40]。FFA可通過增強NADPH氧化酶亞基的表達，刺激細胞內(nèi)ROS產(chǎn)生導致內(nèi)皮細胞損傷[41]。此外，F(xiàn)FA通過增加去整合素和金屬蛋白酶（ADAM）表達介導基質崩解，從而對細胞增殖、細胞遷移和內(nèi)皮通透性產(chǎn)生影響[42,43]。圖4.自由脂肪酸與內(nèi)皮細胞功能障礙雖然糖尿病導致內(nèi)皮功能障礙的因素多種多樣，但是氧化應激是上述因素的共同通路，也是中心環(huán)節(jié)。通過抑制細胞內(nèi)ROS產(chǎn)生增強抗氧化應激能力是改善糖尿病內(nèi)皮功能紊亂的可行途徑。5.氧化應激是糖尿病內(nèi)皮細胞功能紊亂的中心環(huán)節(jié)和共同通路氧化應激是糖尿病及各種并發(fā)癥發(fā)生的共同通路及中心環(huán)節(jié)。糖尿病患者組織增高的氧化應激水平是高血糖、胰島素抵抗、高胰島素血癥和血脂異常共同作用的結果，上述因素均可導致血管內(nèi)皮細胞線粒體過氧化物的過量生成[44]。研究表明，高血糖抑制線粒體電子傳遞鏈，產(chǎn)生大量ROS導致細胞氧化應激損傷。生理條件下，ROS是細胞內(nèi)重要的第二信使，通過介導細胞受體信號轉導和機體免疫應答、誘導血管生成過程；但ROS在細胞內(nèi)過度蓄積時，會導致內(nèi)皮細胞損傷，包括細胞外基質的改變、內(nèi)皮細胞凋亡、激活轉錄因子、過度表達炎性細胞因子和粘附分子[45]。既往研究表明，ROS導致內(nèi)皮細胞損傷的機制有：1）激活核因子B（NF-κB），增強eNOS表達，進而導致NO生成增多，高濃度的超氧陰離子迅速與新生成的NO反ZhangH,DellspergerKC,ZhangC.Thelinkbetweenmetabolicabnormalitiesandendothelialdysfunctionintype2diabetes:anupdate.BasicResCardiol.2012;107(1):23


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