研究意義慢性創(chuàng)面是糖尿患者常見并發(fā)癥,嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量及生命安全。由于發(fā)病率高且復(fù)發(fā)率高,糖尿病創(chuàng)面修復(fù)給社會(huì)醫(yī)療資源及經(jīng)濟(jì)造成沉重負(fù)擔(dān)。已成為糖尿病患者致死致殘的主要原因。糖尿病下肢慢性潰瘍截肢率高達(dá)25%,截肢后患者5年內(nèi)死亡率高達(dá)50%。目前關(guān)于糖尿病創(chuàng)面愈合的機(jī)制仍不明確,且缺乏效果理想的治療方法及藥物。因此,對(duì)于糖尿病創(chuàng)面愈合機(jī)制的探索及新的藥物靶點(diǎn)尋找依舊是臨床面臨的迫切需求。血管生成障礙是糖尿病創(chuàng)面難愈的重要原因,同時(shí)也是促進(jìn)糖尿病創(chuàng)面愈合的重要靶標(biāo)。內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂是糖尿病的重要特征,與糖尿病血管并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。而其在創(chuàng)面愈合中的主要表現(xiàn)為血管內(nèi)皮細(xì)胞應(yīng)對(duì)缺氧及損傷刺激誘導(dǎo)的血管生成反應(yīng)衰弱。氧化應(yīng)激是糖尿病導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂主要原因和中心環(huán)節(jié)。因此,從保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞免受氧化應(yīng)激損傷入手,挽救內(nèi)皮細(xì)胞血管生成功能,是促進(jìn)糖尿病創(chuàng)面愈合的有效途徑之一。SIRT1是維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)及抵抗環(huán)境應(yīng)急的重要轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子,在細(xì)胞DNA損傷修復(fù)、炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激及細(xì)胞凋亡等細(xì)胞功能的調(diào)控中發(fā)揮重要作用。大量研究表明,SIRT1通過(guò)參與上述細(xì)胞功能的調(diào)控對(duì)糖尿病及其并發(fā)癥引... 

【文章來(lái)源】：中國(guó)人民解放軍空軍軍醫(yī)大學(xué)陜西省211工程院校

【文章頁(yè)數(shù)】：96 頁(yè)

【學(xué)位級(jí)別】：博士

【部分圖文】：

創(chuàng)面愈合示意圖

空軍軍醫(yī)大學(xué)博士學(xué)位論文-19-2.高血糖導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷高血糖是糖尿病的主要臨床表現(xiàn)，而血管內(nèi)皮細(xì)胞對(duì)高血糖應(yīng)激敏感。長(zhǎng)期高血糖或短暫的急性高血糖都會(huì)導(dǎo)致大血管和微血管的內(nèi)皮功能受損[24,25]，而強(qiáng)化血糖控制對(duì)預(yù)防血管并發(fā)癥的效果非常顯著[26]。既往研究表明，高血糖可通過(guò)擾亂NO生物活性與氧自由基產(chǎn)生之間的平衡來(lái)觸發(fā)血管內(nèi)皮損傷。隨著研究的深入，發(fā)現(xiàn)高血糖導(dǎo)致的內(nèi)皮細(xì)胞損傷機(jī)制還包括細(xì)胞內(nèi)晚期糖基化終產(chǎn)物（Advancedglycationendproducts,AGEs）的產(chǎn)生增多、AGEs受體（AGER）和配體的表達(dá)增加、多元醇和己糖胺的流量增加及蛋白激酶C（ProteinkinaseC,PKC）和己糖胺途徑過(guò)度激活等[27]。而氧化應(yīng)激損傷是上述機(jī)制的共同通路及中心環(huán)節(jié)。大量文獻(xiàn)報(bào)道，慢性氧化應(yīng)激反應(yīng)是胰島素抵抗和2型糖尿病病史中最早出現(xiàn)的異常變化之一，而氧化應(yīng)激的生物標(biāo)志物氧化低密度脂蛋白和異前列素與2型糖尿病的發(fā)生呈正相關(guān)[28,29]。高血糖介導(dǎo)的氧化應(yīng)激通過(guò)激活核聚ADP核糖聚合酶和降低甘油醛-3-磷酸脫氫酶活性，誘導(dǎo)DNA損傷和ADP核糖聚合物的產(chǎn)生，進(jìn)而增加上游糖酵解中間產(chǎn)物觸發(fā)內(nèi)皮損傷。此外，高血糖也會(huì)激活核因子-κB（NuclearfactorkappaB,NF-κB），介導(dǎo)血管炎癥[30]。AGEs是糖尿病重要的生物學(xué)標(biāo)志物，與受體結(jié)合介導(dǎo)超氧化物產(chǎn)生，激活巨噬細(xì)胞參與的血管炎癥反應(yīng)[31]。此外，AGEs可誘導(dǎo)內(nèi)皮一氧化氮合酶（eNOS）表達(dá)增加，一氧化氮（NO）合成和內(nèi)皮素1（ET-1）表達(dá)增加，導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙[32，33]。圖2.高血糖介導(dǎo)的血管內(nèi)皮損傷PaneniF,BeckmanJA,CreagerMA,CosentinoF.Diabetesandvasculardisease:pathophysiology,clinicalconsequences,andmedicaltherapy:partI.EurHeartJ.2013;34(31):2436-43.

空軍軍醫(yī)大學(xué)博士學(xué)位論文-21-導(dǎo)細(xì)胞凋亡的機(jī)制包括：細(xì)胞內(nèi)AKT/eNOS磷酸化降低、Caspase-9激活增強(qiáng)、細(xì)胞內(nèi)bcl-2/bax比率降低及細(xì)胞內(nèi)p38MAPK信號(hào)、NF-κB信號(hào)和GSK-3β/Wnt/β-catenin信號(hào)的激活等[39,40]。FFA可通過(guò)增強(qiáng)NADPH氧化酶亞基的表達(dá)，刺激細(xì)胞內(nèi)ROS產(chǎn)生導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞損傷[41]。此外，F(xiàn)FA通過(guò)增加去整合素和金屬蛋白酶（ADAM）表達(dá)介導(dǎo)基質(zhì)崩解，從而對(duì)細(xì)胞增殖、細(xì)胞遷移和內(nèi)皮通透性產(chǎn)生影響[42,43]。圖4.自由脂肪酸與內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙雖然糖尿病導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙的因素多種多樣，但是氧化應(yīng)激是上述因素的共同通路，也是中心環(huán)節(jié)。通過(guò)抑制細(xì)胞內(nèi)ROS產(chǎn)生增強(qiáng)抗氧化應(yīng)激能力是改善糖尿病內(nèi)皮功能紊亂的可行途徑。5.氧化應(yīng)激是糖尿病內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂的中心環(huán)節(jié)和共同通路氧化應(yīng)激是糖尿病及各種并發(fā)癥發(fā)生的共同通路及中心環(huán)節(jié)。糖尿病患者組織增高的氧化應(yīng)激水平是高血糖、胰島素抵抗、高胰島素血癥和血脂異常共同作用的結(jié)果，上述因素均可導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞線粒體過(guò)氧化物的過(guò)量生成[44]。研究表明，高血糖抑制線粒體電子傳遞鏈，產(chǎn)生大量ROS導(dǎo)致細(xì)胞氧化應(yīng)激損傷。生理?xiàng)l件下，ROS是細(xì)胞內(nèi)重要的第二信使，通過(guò)介導(dǎo)細(xì)胞受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和機(jī)體免疫應(yīng)答、誘導(dǎo)血管生成過(guò)程；但ROS在細(xì)胞內(nèi)過(guò)度蓄積時(shí)，會(huì)導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞損傷，包括細(xì)胞外基質(zhì)的改變、內(nèi)皮細(xì)胞凋亡、激活轉(zhuǎn)錄因子、過(guò)度表達(dá)炎性細(xì)胞因子和粘附分子[45]。既往研究表明，ROS導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞損傷的機(jī)制有：1）激活核因子B（NF-κB），增強(qiáng)eNOS表達(dá)，進(jìn)而導(dǎo)致NO生成增多，高濃度的超氧陰離子迅速與新生成的NO反ZhangH,DellspergerKC,ZhangC.Thelinkbetweenmetabolicabnormalitiesandendothelialdysfunctionintype2diabetes:anupdate.BasicResCardiol.2012;107(1):23


本文編號(hào)：3623611