研究背景乳腺癌（Breast cancer,BC）發(fā)病率日益增高,也是全球女性癌癥死亡的主要原因。乳腺癌發(fā)生發(fā)展機(jī)制尚不明確,細(xì)胞增殖和凋亡抑制是治療面臨的難點(diǎn),同時(shí),化療耐藥以及因?yàn)槟退幰l(fā)的難治性疾病也是綜合治療面臨的一個(gè)特別的挑戰(zhàn)。P53基因（腫瘤抑制蛋白p53）是與人類腫瘤相關(guān)性最高的抑癌基因,可誘導(dǎo)p21、CDKN1A、BTG2和BAX等基因表達(dá),通過抑制細(xì)胞周期依賴激酶來抑制細(xì)胞周期進(jìn)展,也可以通過線粒體途徑促進(jìn)細(xì)胞凋亡。如果抑癌蛋白p53失活或突變,細(xì)胞增殖進(jìn)展失控,細(xì)胞凋亡的執(zhí)行力也會大大降低。此外,p53介導(dǎo)的通路可以被基因毒性化合物激活,如化療藥物順鉑,從而引起腫瘤細(xì)胞周期阻滯和細(xì)胞凋亡。因此,p53功能的激活被認(rèn)作是癌癥的治療靶點(diǎn),其蛋白穩(wěn)定性的維持對于其抑癌功能的正常發(fā)揮具有重要意義。約70%的乳腺癌病例中存在野生型p53,在這些病例里,p53的功能活性對于指導(dǎo)治療及預(yù)后都起著非常重要的作用。目前,除了點(diǎn)突變和基因缺失外,翻譯后蛋白修飾異常已被證實(shí)是p5 3失活的重要機(jī)制。在這些翻譯后修飾中,泛素蛋白酶體系統(tǒng)（Ubiquitin proteasome syste... 

【文章來源】：山東大學(xué)山東省 211工程院校 985工程院校 教育部直屬院校

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【學(xué)位級別】：博士

【部分圖文】：

圖１．１在線分析ＯＴＵＤ３在乳腺癌中的表達(dá)情況???

?＾????｜?０－４；?飛??ｆ〇．４?Ｌ—?Ｉ?０４：??〇?２?Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ?〇?２?Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ?０．２?Ｅｘｐｒ巧ｓｉｏｎ??—ｌｏｗ?—ｌｏｗ?—ｌｏｗ??Ｏ－ｏＬ－ｏ．Ｊ?－＊ｉｇｈ?〇．〇．?￣＂ｉｇｈ?．－??０?５０?１００?１５０?２００?２５０?０?５０?１００?１５０?２００?２５０?０?５０?土００?１５０?２〇〇?２５０??Ｔｉｍｅ（ｍｏｎｔｈｓ）?ｒｉｍｅ（ｍｏｎｔｈｓ）?ｒｉｍｅ（ｍｏｎｔｈｓ）??圖１．?２乳腺癌患者ＯＴＵＤ３、ＴＰ５３、ＰＴＥＮ?ｍＲＮＡ水平的預(yù)測價(jià)值??（Ｋａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ）??ａ?ＯＴＵＤ３?ｂ?ｐ５３?ｃ?ＰＴＥＮ??１．３齊魯隊(duì)列乳腺癌組織中ＯＴＵＤ３的免疫組化染色情況??有了數(shù)據(jù)庫在線分析后，我們進(jìn)一步利用齊魯隊(duì)列的臨床組織樣本驗(yàn)證??ＯＴＵＤ３和ｐ５３的表達(dá)情況。首先通過免疫組織化學(xué)（ＩＨＣ）染色對８０對乳??腺癌組織和鄰近正常組織中ＯＴＵＤ３表達(dá)進(jìn)行分析。如圖１．３所示，對應(yīng)癌旁??正常組織標(biāo)本中檢測到大量的〇ＴＵ?Ｄ?３蛋白表達(dá)，而乳腺癌組織標(biāo)本中??ＯＴＵＤ３表達(dá)水平中等甚至極低。雙盲法對ＯＴＵＤ３評分，并依評分進(jìn)行高低??表達(dá)劃分：０－６分為低表達(dá)，６－１２分為高表達(dá)。??３１??

?山東大學(xué)博士學(xué)位論文???ａｄｊａｃｅｎｔ?ｎｏｎ－ｔｕｍｏｒ?ｔｉｓｓｕｅ?ＢＣ?ｔｉｓｓｕｅ??；；＾??圖１．３齊魯隊(duì)列中，ＯＴＵＤ３在乳腺癌組織中的表達(dá)降低。??正常乳腺組織和乳腺癌組織中ＯＴＵＤ３染色的代表性ＩＨＣ染色圖像。??１．４齊魯隊(duì)列乳腺癌組織中ＯＴＵＤ３表達(dá)與臨床病理特征的關(guān)系??乳腺癌是一種高腫瘤異質(zhì)性的實(shí)體性腫瘤，即便病理類型相同，患者對同??一治療方案的敏感性及預(yù)后也會有很大差異［３２］�；谀壳暗难芯楷F(xiàn)狀，分子??分型仍然是選擇治療方案的重要參考。??乳腺癌的分子分型從２０００年［３３］的依據(jù)基因芯片分析到目前的免疫組化??分型，已廣泛用于臨床。乳腺癌根據(jù)基因表達(dá)譜可以分為四種亞型：Ｌｕｍｉｎａｌ??型，Ｈｅｒ－２陽性型，基底細(xì)胞樣和正常細(xì)胞樣乳腺癌；基于ＥＲ、ＰＲ及Ｈｅｒ－２??的免疫組化結(jié)果也分為四個(gè)亞型：ＬｕｍｉｎａｌＡ型，ＬｕｍｉｎａｌＢ型，Ｈｅｒ－２陽性??型和三陰性乳腺癌［１］。數(shù)據(jù)庫在線分析正是基于上述的分型。??在該部分齊魯隊(duì)列的組織標(biāo)本實(shí)驗(yàn)中，我們參照文獻(xiàn)［３４］將乳腺癌分為以??下亞型：Ｌｕｍｉｎａｌ?Ａ，?Ｌｕｍｉｎａｌ?Ｂ?（Ｈｅｒ－２?陰性），Ｌｕｍｉｎａｌ?Ｂ?（Ｈｅｒ－２?陽??性），Ｈｅｒ－２陽性型和ＴＮＢＣ?（Ｔｒｉｐｌｅ?ｎｅｇａｔｉｖｅ，三陰性）。結(jié)果提示：與??ＴＣＧＡ數(shù)據(jù)庫在線分析結(jié)果一致，齊魯隊(duì)列乳腺癌組織中ＯＴＵＤ３蛋白表達(dá)水??平明顯低于正常乳腺組織，并且與分子分型和臨床分期無關(guān)，但提示可能與組??織學(xué)分級有關(guān)。以下是０ＴＵＤ３與臨床病理特征表達(dá)的關(guān)系。??３２??


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