目的:肺癌是最常見的惡性腫瘤之一,長期居于癌癥相關致死率的首位。其中非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）是肺癌中最常見的類型,約占85%。盡管外科手術是NSCLC的首選治療,但術后仍有較高復發(fā)率,而且大部分中晚期NSCLC失去手術機會,因此多療程化療是決定患者生存期限的重要輔助治療手段。以順鉑（Cisplatin,CDDP）為核心化療方案的快速耐藥是預后不良的重要原因。因而,探索有效輔助治療方案成為延長患者生存率和改善患者預后的關鍵。順鉑主要通過形成順鉑-DNA復合體,激活DNA損傷,進而誘導腫瘤細胞凋亡;順鉑誘導惡性腫瘤細胞發(fā)生程序性死亡的另一個重要機制就是上調細胞內的活性氧（reactive oxygen species,ROS）水平,破壞細胞內穩(wěn)態(tài),造成氧化應激（oxidative stress）,氧化/抗氧化失衡,從而誘導腫瘤細胞凋亡。以肺腺癌為代表的多種腫瘤細胞存在凋亡通路信號轉導障礙、抗凋亡蛋白被激活以及受到多藥耐藥基因高表達的影響,對凋亡機制的耐藥十分明顯,以往大多針對信號轉導障礙靶點研發(fā)新藥或者多種化療藥物聯(lián)合應用,來解決原發(fā)... 

【文章來源】：中國醫(yī)科大學遼寧省

【文章頁數(shù)】：100 頁

【學位級別】：博士

【部分圖文】：

不同濃度順鉑處理四種人NSCLC細胞的存活率

14圖 3.2 順鉑對人 NSCLC 細胞 Nrf2 及下游靶基因和蛋白表達的影響(A) (B)分別代表 A549 和 N5 細胞暴露于 20 μg/mL 順鉑 3 到 12 小時。采用 RT-qPCR 方法測定 Nrf2, xCT, HO-1 和 NQO1 的 mRNA 表達情況，以 GAPDH 作為標準化。(C) 代表 A549細胞暴露于 20 到 40μg/mL 順鉑 12 小時。采用 Westernblotting 方法測定 Nrf2 和 xCT 蛋白表達情況，以 LaminB 作為內參。所有數(shù)據(jù)以均數(shù) ± 標準誤差表示，來自至少 3 次獨立實驗。組間差異采用單因素方差分析和 Bonferroni 事后檢驗。*和#代表 P<0.05。

中國醫(yī)科大學博士學位論文順鉑對人肺腺癌細胞 Nrf2 的轉錄能力的影響轉錄因子 Nrf2 通過與下游靶基因啟動子中的抗氧化反應元件（antinsive element，ARE）結合，誘導下游基因的轉錄。所以，為了更進一步 Nrf2 轉錄能力的調節(jié)作用，我們用含有 ARE 雙熒光素酶的報告基因質了 A549 和 N5 細胞，分別經 20 μg/mL 順鉑處理 12 h。結果顯示順鉑 報告基因活性，并且相對于 N5 細胞，順鉑對 A549 細胞中 Nrf2 轉錄能更為顯著(圖 3.3)。


本文編號：3603706