發(fā)布時(shí)間：2022-01-23 05:36

　　目的:肺癌是最常見的惡性腫瘤之一,長期居于癌癥相關(guān)致死率的首位。其中非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）是肺癌中最常見的類型,約占85%。盡管外科手術(shù)是NSCLC的首選治療,但術(shù)后仍有較高復(fù)發(fā)率,而且大部分中晚期NSCLC失去手術(shù)機(jī)會(huì),因此多療程化療是決定患者生存期限的重要輔助治療手段。以順鉑（Cisplatin,CDDP）為核心化療方案的快速耐藥是預(yù)后不良的重要原因。因而,探索有效輔助治療方案成為延長患者生存率和改善患者預(yù)后的關(guān)鍵。順鉑主要通過形成順鉑-DNA復(fù)合體,激活DNA損傷,進(jìn)而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡;順鉑誘導(dǎo)惡性腫瘤細(xì)胞發(fā)生程序性死亡的另一個(gè)重要機(jī)制就是上調(diào)細(xì)胞內(nèi)的活性氧（reactive oxygen species,ROS）水平,破壞細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài),造成氧化應(yīng)激（oxidative stress）,氧化/抗氧化失衡,從而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。以肺腺癌為代表的多種腫瘤細(xì)胞存在凋亡通路信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙、抗凋亡蛋白被激活以及受到多藥耐藥基因高表達(dá)的影響,對(duì)凋亡機(jī)制的耐藥十分明顯,以往大多針對(duì)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙靶點(diǎn)研發(fā)新藥或者多種化療藥物聯(lián)合應(yīng)用,來解決原發(fā)... 

【文章來源】：中國醫(yī)科大學(xué)遼寧省

【文章頁數(shù)】：100 頁

【學(xué)位級(jí)別】：博士

【部分圖文】：

不同濃度順鉑處理四種人NSCLC細(xì)胞的存活率

14圖 3.2 順鉑對(duì)人 NSCLC 細(xì)胞 Nrf2 及下游靶基因和蛋白表達(dá)的影響(A) (B)分別代表 A549 和 N5 細(xì)胞暴露于 20 μg/mL 順鉑 3 到 12 小時(shí)。采用 RT-qPCR 方法測(cè)定 Nrf2, xCT, HO-1 和 NQO1 的 mRNA 表達(dá)情況，以 GAPDH 作為標(biāo)準(zhǔn)化。(C) 代表 A549細(xì)胞暴露于 20 到 40μg/mL 順鉑 12 小時(shí)。采用 Westernblotting 方法測(cè)定 Nrf2 和 xCT 蛋白表達(dá)情況，以 LaminB 作為內(nèi)參。所有數(shù)據(jù)以均數(shù) ± 標(biāo)準(zhǔn)誤差表示，來自至少 3 次獨(dú)立實(shí)驗(yàn)。組間差異采用單因素方差分析和 Bonferroni 事后檢驗(yàn)。*和#代表 P<0.05。

中國醫(yī)科大學(xué)博士學(xué)位論文順鉑對(duì)人肺腺癌細(xì)胞 Nrf2 的轉(zhuǎn)錄能力的影響轉(zhuǎn)錄因子 Nrf2 通過與下游靶基因啟動(dòng)子中的抗氧化反應(yīng)元件（antinsive element，ARE）結(jié)合，誘導(dǎo)下游基因的轉(zhuǎn)錄。所以，為了更進(jìn)一步 Nrf2 轉(zhuǎn)錄能力的調(diào)節(jié)作用，我們用含有 ARE 雙熒光素酶的報(bào)告基因質(zhì)了 A549 和 N5 細(xì)胞，分別經(jīng) 20 μg/mL 順鉑處理 12 h。結(jié)果顯示順鉑 報(bào)告基因活性，并且相對(duì)于 N5 細(xì)胞，順鉑對(duì) A549 細(xì)胞中 Nrf2 轉(zhuǎn)錄能更為顯著(圖 3.3)。


本文編號(hào)：3603706