發(fā)布時間：2022-01-23 02:58

　　背景:胃泌素主要由胃竇部中的G細胞產(chǎn)生,是一種重要的胃腸激素,通過啟動并上調(diào)其受體（胃泌素受體,CCKBR）來促進胃酸分泌和胃粘膜損傷的修復。此外,胃泌素也與一些疾病的發(fā)生密切相關。胃泌素水平的變化與乳腺癌的發(fā)生發(fā)展的關系現(xiàn)在尚不清楚且未見有文獻報道。目前,本課題針對胃泌素對乳腺癌的作用及其潛在作用機制進行了研究。方法:收集93例乳腺癌患者和20例正常人的血清,采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）檢測血清中的胃泌素水平,并用卡方檢驗法分析胃泌素水平與乳腺癌之間的相關性。通過細胞實驗、分子實驗及動物實驗研究胃泌素對乳腺癌細胞的抑制作用及其機制。采用免疫組化（IHC）和免疫印跡（Western blot）方法檢測CCKBR/ERK/P65在乳腺癌細胞及組織中的表達情況。結(jié)果:我們發(fā)現(xiàn),與正常對照組相比,乳腺癌患者尤其是雌激素受體（ER）陽性乳腺癌患者中血清胃泌素水平顯著降低。細胞實驗和分子實驗結(jié)果表明,與癌旁組織相比,ER陽性乳腺癌的癌組織中CCKBR/p-ERK/p-P65的表達顯著下調(diào),這提示該通路失活與胃泌素的減少有關。我們發(fā)現(xiàn)血清胃泌素水平的降低和CCKBR/ERK/P65的低表達與乳... 

【文章來源】：上海交通大學上海市 211工程院校 985工程院校 教育部直屬院校

【文章頁數(shù)】：140 頁

【學位級別】：博士

【部分圖文】：

（緒論）2018年美國預測的男女性癌癥新發(fā)及死亡率最高的前十位癌癥類型[12]

上海交通大學醫(yī)學院2016級博士學位論文緒論9風險較高，可以推薦延長輔助內(nèi)分泌治療。患有低風險疾病和低骨密度的絕經(jīng)后婦女可以選擇序期治療(先TAM然后AI)。然而，對于那些高風險腫瘤和低骨密度的患者，除了雙膦酸鹽外，最好在治療前使用芳香化酶抑制劑。除了能夠抵消芳香化酶抑制劑對骨密度的不利影響外，最近也有報道稱雙膦酸鹽可以降低復發(fā)風險，提高患者生存率[61]。此外，F(xiàn)ulvestrant是一種選擇性ER下調(diào)因子，用于治療絕經(jīng)后婦女轉(zhuǎn)移性ER陽性乳腺癌[62-64]。圖2（緒論）臨床算法對早期ER+乳腺癌輔助內(nèi)分泌治療建議的總結(jié)[58]Figure2.ClinicalalgorithmsummarisingtherecommendationsregardingtheuseofadjuvantendocrinetherapyinearlyER+breastcancer.選擇性ER調(diào)節(jié)劑他莫昔芬是第一個用于ER陽性乳腺癌靶向治療的抗雌激素化合物。在臨床腫瘤治療中，他莫昔芬也是靶向ER最成功的藥物之一[65-68]。他莫昔芬與ER的配體結(jié)合域相結(jié)合，阻斷ER與雌激素的二聚化作用，防止ER構(gòu)象改變，這是協(xié)同激活劑關聯(lián)所必需的[69]。在絕經(jīng)前婦女中，卵巢切除聯(lián)合輔助性他莫昔芬治療被發(fā)現(xiàn)可提高患者無病生存率和總生存率[70]。雖然長期使用他莫昔芬與子宮內(nèi)膜癌的風險增加有關，但輔助他莫昔芬治療長對短(ATLAS)試驗表明，與使用他莫昔芬治療5年相比，他莫昔芬治療10年則顯著降低了患者的復發(fā)率和死亡率。他莫昔芬作為抗雌激素內(nèi)分泌治療的代表性藥物之一，取得了一定的療效。然而不幸的是，多達50%的乳腺癌患者內(nèi)分泌治療失敗，導致復發(fā)[71,72]。此外，

上海交通大學醫(yī)學院2016級博士學位論文結(jié)果423結(jié)果3.1低胃泌素/CCKBR/ERK/P65水平與ER陽性乳腺癌亞型預后不良相關本課題組前期研究結(jié)果表明，在胃癌中存在ERK-P65-miR23a/27a/24軸下調(diào)，胃泌素通過激活ERK-P65-miR23a/27a/24軸能夠抑制胃癌生長[145]。那么，胃泌素/ERK/P65在乳腺癌中的表達情況如何呢？血清胃泌素水平的改變與乳腺癌之間是否有關系呢？為了探討胃泌素與乳腺癌之間的關系，我們首先收集了93例女性乳腺癌患者和20例正常女性的血清，將他們分別作為患者組（BC組）和正常對照組（Normal組）；同時，根據(jù)ER表達情況，我們又將這些乳腺癌患者細分為ER+和ER兩類，分別記為ER+組和ER組，其中ER+是69例，ER是24例；然后，我們測量了他們的血清胃泌素水平。結(jié)果顯示，與正常對照組相比，患者組大多數(shù)乳腺癌患者中血清胃泌素水平顯著降低（單位：pg/mL）（圖1），具有統(tǒng)計學意義（p<0.05）。同時，我們也發(fā)現(xiàn)在這些血清胃泌素水平降低的乳腺癌患者中主要是ER陽性乳腺癌患者。與ER組患者相比，ER+組患者血清胃泌素水平下降更明顯（圖1），且具有統(tǒng)計學意義（p<0.05）。圖1乳腺癌患者和正常對照組中血清胃泌素水平Figure1.Serumlevelsofgastrinintotal,ER+andERBCpatientsandcontrols.乳腺癌患者共93例，其中ER+組是69例，ER組是24例，正常對照組是20例。


本文編號：3603458