本文關(guān)鍵詞：難治性潰瘍性結(jié)腸炎早期預(yù)測、臨床轉(zhuǎn)歸及藥物治療的評(píng)價(jià)，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：背景:50%的潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis,UC)患者會(huì)出現(xiàn)疾病的急性加重,重型潰瘍性結(jié)腸炎(severe ulcerative colitis,SUC)患者病情進(jìn)展快,預(yù)后差,有較高的手術(shù)率和二線藥物拯救治療的發(fā)生率,糖皮質(zhì)激素(corticosteroids,CS)是SUC患者的首選治療藥物,但約有30%-40%的患者CS治療無效。CS抵抗型SUC患者需要適時(shí)的轉(zhuǎn)換治療,以降低其并發(fā)癥的發(fā)生率及病死率,這也是內(nèi)科醫(yī)生治療SUC以達(dá)到良好預(yù)后的關(guān)鍵問題,然而,目前SUC患者的臨床轉(zhuǎn)歸,轉(zhuǎn)換治療的時(shí)機(jī)及CS抵抗的預(yù)測因素均沒有被很好的揭示。由于CS抵抗或依賴的UC患者預(yù)后差,治療相關(guān)并發(fā)癥高,這類難治性UC患者的治療是UC治療的難點(diǎn),進(jìn)一步的治療包括針對(duì)CS抵抗的SUC患者的環(huán)孢素(ciclosporin,Cs A)或新型生物制劑英夫利昔單抗(infliximab,IFX)的拯救治療以及針對(duì)CS依賴UC(steroid-dependent ulcerative colitis,SDUC)患者的硫唑嘌呤(azathioprine,AZA)的維持治療。然而,關(guān)于這些藥物在SUC和SDUC患者中的療效研究仍較少,藥物的短期,長期療效及藥物安全性的研究尚存在爭議,最佳的用藥劑量和用藥持續(xù)時(shí)間尚不明確,尤其在我國,關(guān)于Cs A,IFX,AZA這些藥物對(duì)難治性UC患者治療的研究幾乎是空白。目的:1.研究CS治療后SUC患者隨訪一年的臨床轉(zhuǎn)歸情況,同時(shí)尋找靜脈使用CS治療SUC患者的短期療效的預(yù)測因素,探討激素抵抗SUC患者拯救治療的最佳時(shí)機(jī)。2.評(píng)估Cs A和IFX作為難治性中重度UC患者治療的長短期療效及合適的治療劑量和時(shí)間。3.在SDUC患者中,評(píng)估AZA作為無激素緩解維持治療藥物的療效和安全性。方法:1.SUC患者CS早期療效預(yù)測因素及治療轉(zhuǎn)歸1)連續(xù)性收集我院2007年1月至2012年12月SUC患者,UC診斷符合Lennard-Jones標(biāo)準(zhǔn),疾病活動(dòng)度診斷符合Truelove標(biāo)準(zhǔn),前瞻性隨訪一年,主要登記患者臨床、實(shí)驗(yàn)室和內(nèi)鏡等資料。2)評(píng)估SUC患者靜脈CS治療后1周,1月及1年的臨床轉(zhuǎn)歸,1周轉(zhuǎn)歸定義劃分為有效和無效;1月轉(zhuǎn)歸定義劃分為完全緩解、部分緩解和無效;1年轉(zhuǎn)歸定義劃分為持續(xù)有效、激素依賴和無效。3)SUC患者予以相當(dāng)于1 mg/kg/d潑尼松激素靜滴治療,分別在激素使用前,激素使用第3天和第5天收集其臨床和實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù),采用單因素及多因素分析方法來評(píng)價(jià)CS使用第7天療效的預(yù)測因素,同時(shí)采用受試者操作特征工作曲線(operating characteristic curve ROC)下面積(Area under receiver operating characteristic curve AUC)來評(píng)價(jià)各指標(biāo)預(yù)測激素短期療效的準(zhǔn)確性。2.IFX治療難治性潰瘍性結(jié)腸炎療效觀察1)前瞻性納入我院自2010年1月至2013年12月的難治性中重度UC患者(定義為基線期Mayo評(píng)分6-12分),患者接受IFX5mg/kg/次靜脈給藥,給藥時(shí)間為第0周、第2周和第6周,之后每8周給藥一次,患者平均隨訪58周。2)療效評(píng)估包括Mayo評(píng)分、內(nèi)鏡及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)監(jiān)測,主要療效觀察指標(biāo)為第8、26周的臨床有效率、臨床緩解率和粘膜愈合率及持續(xù)有效率。3.CsA在急性重型激素抵抗UC拯救治療中的臨床療效1)前瞻性納入我院自2010年1月至2013年12月的激素抵抗SUC患者,接受CsA2-4mg/kg/d靜脈給藥14天,如臨床治療有效予以出院口服Cs A 4-6mg/kg/d治療6月,患者隨訪1年,監(jiān)測其臨床、實(shí)驗(yàn)室及內(nèi)鏡指標(biāo)。2)評(píng)估SUC患者Cs A治療后第7天、14天、1月、3月、6月及1年的臨床療效,第7、14天療效(初期療效)劃分為有效和無效;第1、3、6月及1年的療效(長期療效)判斷其有效率和粘膜愈合率。同時(shí)在靜脈使用Cs A第4、7、14天監(jiān)測血清藥物濃度,改為口服用藥后每月監(jiān)測一次。4.AZA治療SDUC的療效及安全性評(píng)估1)納入我院自2007年1月至2012年12月SDUC患者(定義為患者在開始使用CS治療后三月內(nèi)不能成功的將CS減量至相當(dāng)于潑尼松10mg/d或CS停藥3月內(nèi)癥狀再發(fā)),在該開放性隊(duì)列研究中,共納入28例使用AZA治療的SDUC患者,隨訪2年。2)AZA治療目標(biāo)劑量在2-3mg/kg/d,CS進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化減量,同時(shí)在AZA治療后3月、6月、1年及2年監(jiān)測臨床、內(nèi)鏡及炎性實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。3)主要療效指標(biāo)是:臨床有效率、臨床緩解率、粘膜愈合率;次要療效指標(biāo):臨床復(fù)發(fā)次數(shù)、年激素使用量及安全性評(píng)估。4)AZA的安全性評(píng)估包括采用聚合酶鏈反應(yīng)(polymerase chain reaction,PCR)方法進(jìn)行硫嘌呤甲基轉(zhuǎn)移(Thiopurine S-methyltransferase,TPMT)基因型檢測,同時(shí)定期監(jiān)測6-硫鳥嘌呤核苷酸(6-thioguanine nucleotides,6-TGNs)濃度及血白細(xì)胞(white blood cell,WBC)計(jì)數(shù)。結(jié)果:1.SUC患者CS早期療效預(yù)測因素及治療轉(zhuǎn)歸1)共納入62例SUC患者,其中14例(22.6%)在第7天治療無效。在治療1月時(shí),完全緩解23例(47.9%),部分緩解18(37.5%)例,7例(14.6%)治療無效。在1年時(shí),21(51.2%)例患者持續(xù)有效,15(36.6%)例患者激素依賴,5(12.2%)例患者無效。在1年隨訪期中共12例(19.4%)患者接受手術(shù),14例(22.6%)患者接受了包括Cs A和IFX的二線藥物轉(zhuǎn)化治療。2)預(yù)測CS治療第7天的初期療效的指標(biāo)有:治療前Mayo評(píng)分(p=0.007),第3天部分Mayo評(píng)分、排便次數(shù)、血便、腹痛、C-反應(yīng)蛋白(C-reactive protein,CRP)、血紅蛋白(Hemoglobin,Hgb)、血小板(Platelet,PLT)和紅細(xì)胞沉降率(Erythrocyte sedimentation rate,ESR)(p0.05),第5天部分Mayo評(píng)分、排便次數(shù)、血便、腹痛、脈搏、CRP、Hgb、PLT、ESR、白蛋白(Albumin,ALB)(p0.05)。多因素分析結(jié)果表明CS治療第3天及第5天的部分Mayo評(píng)分是預(yù)測第7天CS療效的獨(dú)立預(yù)測因素(p=0.012,p=0.009)。3)ROC曲線分析顯示:基線期Mayo評(píng)分、CS治療第3天和第5天部分Mayo評(píng)分、CRP、ESR、PLT均有預(yù)測價(jià)值,其中基線期Mayo評(píng)分AUC值為0.728,CS治療第3天部分Mayo評(píng)分、CRP、ESR、PLT的AUC值分別為0.883、0.832、0.746、0.746,CS治療第5天部分Mayo評(píng)分、CRP、ESR、PLT的AUC值分別為0.964、0.894、0.831和0.766。其他指標(biāo)預(yù)測準(zhǔn)確性低,AUC低于0.7。2.IFX治療難治性潰瘍性結(jié)腸炎療效觀察1)第8周時(shí),臨床有效率為72.7%(8/11),臨床緩解率為36.4%(4/11),粘膜愈合率為45.6%(5/11)。2)第26周時(shí),臨床有效率為63.6.%(7/11),臨床緩解率為36.4%(4/11),粘膜愈合率為36.4%(4/11),持續(xù)有效率(即在第8周及26周均獲得臨床療效)為45.5%(5/11)。3)在第8周及26周時(shí),Mayo評(píng)分、部分Mayo評(píng)分及Baron內(nèi)鏡評(píng)分與基線期相比均有顯著差異(p0.05)。在第8周時(shí),CRP、PLT和ALB值與基線期相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p=0.018,p=0.027,p=0.008),治療第26周時(shí)CRP、ALB值與基線期相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p=0.032,p=0.007)。4)患者對(duì)IFX耐受性良好,未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。3.Cs A在急性重型激素抵抗UC拯救治療中的臨床療效1)共8例患者納入研究,Cs A治療7天后5例(62.5%)患者臨床有效,治療14天后,6例(75.0%)患者臨床有效,在7天及14天時(shí)部分Mayo評(píng)分分別為4.6±1.5分和4.1±1.6分,與基線期部分Mayo評(píng)分相比有明顯改善(p0.001),同時(shí)CRP值與基線期相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p=0.034,p=0.016)。2)總體手術(shù)的發(fā)生率為25.0%(2/8),1例患者短期內(nèi)接受手術(shù),另1例患者在治療3月后接受手術(shù),在1月、3月、6月及1年其臨床有效率分別為75.0%(6/8)、50.0%(4/8)、62.5%(5/8)、62.5%(5/8),粘膜愈合率分別為50%(4/8)、37.5%(3/8)、37.5%(3/8)、37.5%(3/8),Mayo評(píng)分、部分Mayo評(píng)分及Baron內(nèi)鏡評(píng)分與基線期相比均有明顯改善(p0.05)。3)在Cs A靜脈使用期和口服用藥期,Cs A的平均藥物濃度分別為174.77±60.55ng/ml和190.60±57.07 ng/ml,主要的副反應(yīng)有感覺異常和肌痙攣、惡心和嘔吐、多毛癥、高血壓,沒有患者因不良反應(yīng)而停藥,在上述中低量藥物濃度范圍未見嚴(yán)重不良反應(yīng)。4.AZA治療SDUC的療效及安全性評(píng)估1)在AZA治療3個(gè)月、6個(gè)月、1年和2年時(shí),其臨床有效率分別為65.4%、66.7%、71.5%、77.8%,臨床緩解率分別為26.9%、41.7%、52.5%、61.1%,粘膜愈合率分別為39.3%、53.6%、42.8%和70.0%。Mayo評(píng)分、部分Mayo評(píng)分及Baron內(nèi)鏡評(píng)分與基線期相比均有明顯改善(p0.05)。2)總體手術(shù)發(fā)生率為14.3%(4/28)。平均累計(jì)激素年使用量(median cumulative yearly steroid dose,MCSD mg/year)在AZA治療前1年及治療后第1年和第2年分別為4282 mg/年、1161mg/年和1042 mg/年。年平均發(fā)作次數(shù)在AZA治療前一年及治療后第一年和第二年分別為2.28、0.91和0.76次/年。這兩項(xiàng)指標(biāo)治療后均有明顯下降。3)僅有1例患者發(fā)生TPMT雜合子突變,但未見不良反應(yīng)發(fā)生。在AZA治療后第一年和第二年患者平均6-TGNs濃度分別為:242.7±79.4pmol/(8×108)RBC、285.5±125.2 pmol/(8×108)RBC,在AZA治療有效組和無效組中無差別(p0.05)。9例患者出現(xiàn)不良反應(yīng),不良反應(yīng)發(fā)生率為32.1%(9/28),以白細(xì)胞減少(7例)最常見,其中2例發(fā)生嚴(yán)重白細(xì)胞減少而停用AZA。結(jié)論:1.大多數(shù)SUC患者在CS治療7天后有應(yīng)答,但仍有部分患者發(fā)展為激素依賴和激素抵抗的難治性UC,Mayo評(píng)分和部分實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)可以有效預(yù)測CS的初期療效。2.IFX顯著改善活動(dòng)期中重度難治性UC患者的臨床癥狀和部分實(shí)驗(yàn)室指標(biāo),治療獲益體現(xiàn)在第8及26周的臨床療效率、臨床緩解率和粘膜愈合率,IFX在中國難治性UC患者中具有良好的安全性和有效性。3.在中低量藥物濃度范圍內(nèi)Cs A治療SUC是相對(duì)安全而有效的藥物,在2周內(nèi)用藥可達(dá)到良好的短期療效而避免了難治性SUC患者緊急手術(shù),在隨訪一年的長期療效觀察中可達(dá)一定的臨床有效率和粘膜愈合率。4.1-2.5mg/kg/d AZA治療SDUC具有良好的臨床有效率、臨床緩解率及粘膜愈合率,同時(shí)也明顯降低年激素使用量及復(fù)發(fā)次數(shù)。AZA使用安全性較好,少有嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生,需定期監(jiān)測白細(xì)胞計(jì)數(shù)。TPMT基因及6-TGNs濃度對(duì)不良反應(yīng)及療效的監(jiān)測無確切指導(dǎo)價(jià)值。
【關(guān)鍵詞】：潰瘍性結(jié)腸炎/難治性 糖皮質(zhì)激素 療效預(yù)測 臨床轉(zhuǎn)歸 英夫利昔單抗 環(huán)孢素 硫唑嘌呤
【學(xué)位授予單位】：安徽醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號(hào)】：R574.62
【目錄】：

• 英文縮略詞表9-12
• 中文摘要12-18
• 英文摘要18-26
• 第1章 前言26-32
• 1.1 潰瘍性結(jié)腸炎發(fā)病現(xiàn)狀和治療難點(diǎn)26
• 1.2.早期預(yù)測SUC激素療效的方法及重要性26-27
• 1.3.SUC免疫抑制劑及生物制劑的轉(zhuǎn)換治療及存在問題27-28
• 1.4.SDUC患者AZA的治療及存在問題28-29
• 1.5.建立UC數(shù)據(jù)庫是開展大樣本研究的基礎(chǔ)29
• 參考文獻(xiàn)29-32
• 第2章 重癥潰瘍性結(jié)腸炎糖皮質(zhì)激素早期療效預(yù)測因素及治療轉(zhuǎn)歸32-59
• 1.方法32-37
• 1.1 研究對(duì)象和臨床資料32-36
• 1.2 治療方法36
• 1.3 療效判斷與監(jiān)測36-37
• 1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法37
• 2.結(jié)果37-52
• 2.1 患者一般資料37-38
• 2.2 糖皮質(zhì)激素治療SUC初期療效的預(yù)測因素38-43
• 2.2.1 SUC初期療效的d0天預(yù)測因素38-40
• 2.2.2 SUC初期療效的d3天預(yù)測因素40-42
• 2.2.3 SUC初期療效的d5天預(yù)測因素42-43
• 2.3 預(yù)測CS初期療效相關(guān)指標(biāo)的準(zhǔn)確性分析43-49
• 2.3.1 d0天預(yù)測CS初期療效相關(guān)指標(biāo)的準(zhǔn)確性分析43-45
• 2.3.2 d3天預(yù)測CS初期療效相關(guān)指標(biāo)的準(zhǔn)確性分析45-47
• 2.3.3 d5天預(yù)測CS初期療效相關(guān)指標(biāo)的準(zhǔn)確性分析47-49
• 2.4 治療后臨床轉(zhuǎn)歸分析49-51
• 2.5 SUC二線藥物拯救治療和手術(shù)51-52
• 3.討論52-55
• 參考文獻(xiàn)55-59
• 第3章 英夫利昔單抗治療難治性潰瘍性結(jié)腸炎的療效觀察59-76
• 1.方法60-62
• 1.1 研究對(duì)象60-61
• 1.2 治療方法及監(jiān)測指標(biāo)61
• 1.3 有效性和安全性評(píng)估61
• 1.4 統(tǒng)計(jì)方法61-62
• 2.結(jié)果62-68
• 2.1 患者一般資料62
• 2.2 臨床療效評(píng)價(jià)62-65
• 2.2.1 短期療效62-63
• 2.2.2 臨床有效率、臨床緩解率及持續(xù)有效率63-64
• 2.2.3 IFX治療前后Mayo評(píng)分、部分Mayo評(píng)分、Baron內(nèi)鏡評(píng)分比較64-65
• 2.3 IFX治療前后實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較65-66
• 2.4 皮質(zhì)類固醇相關(guān)終點(diǎn)66-67
• 2.5 不良反應(yīng)及隨訪情況67-68
• 3.討論68-71
• 參考文獻(xiàn)71-76
• 第4章 環(huán)孢素A在急性重型激素抵抗?jié)冃越Y(jié)腸炎拯救治療中的臨床療效評(píng)價(jià)76-95
• 1.方法76-82
• 1.1 研究對(duì)象和臨床資料76-77
• 1.2 研究設(shè)計(jì)和隨訪77-79
• 1.3 療效評(píng)估79
• 1.4 安全性評(píng)估79-81
• 1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法81-82
• 2.結(jié)果82-88
• 2.1 患者一般資料82-83
• 2.2 初期療效83-84
• 2.3 長期療效及轉(zhuǎn)歸84-88
• 2.3.1 CsA治療后患者隨訪情況及轉(zhuǎn)歸84-85
• 2.3.2 CsA長期療效觀察85-88
• 2.4 藥物安全性評(píng)估88
• 3.討論88-91
• 參考文獻(xiàn)91-95
• 第5章 硫唑嘌呤治療激素依賴性潰瘍性結(jié)腸炎的療效觀察及安全性分析95-117
• 1.方法95-101
• 1.1 研究對(duì)象95-96
• 1.2 研究設(shè)計(jì)和隨訪96
• 1.3 治療方法96-97
• 1.4 療效判斷97-98
• 1.5 藥物安全性評(píng)估98-101
• 1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法101
• 2.結(jié)果101-109
• 2.1 患者一般資料101-102
• 2.2 臨床療效102-104
• 2.2.1 臨床緩解率與有效率102
• 2.2.2 Mayo評(píng)分及部分Mayo評(píng)分的改善情況102-103
• 2.2.3 平均激素年使用量及復(fù)發(fā)次數(shù)103-104
• 2.2.4 手術(shù)率104
• 2.3 內(nèi)鏡療效104-105
• 2.4 疾病活動(dòng)度實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)評(píng)價(jià)105-106
• 2.5 AZA不良反應(yīng)、嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生情況106-108
• 2.6 6-TGNs濃度檢測結(jié)果108
• 2.7 TPMT基因型檢測結(jié)果108-109
• 4. 討論109-112
• 參考文獻(xiàn)112-117
• 第6章 結(jié)論與展望117-120
• 1.結(jié)論117-118
• 2.本研究存在的問題及進(jìn)一步研究設(shè)想118-120
• 附錄 個(gè)人簡歷120-122
• 致謝122-123
• 文獻(xiàn)綜述 潰瘍性結(jié)腸炎治療的難點(diǎn)與策略123-149
• 參考文獻(xiàn)138-149

  本文關(guān)鍵詞：難治性潰瘍性結(jié)腸炎早期預(yù)測、臨床轉(zhuǎn)歸及藥物治療的評(píng)價(jià)，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

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本文編號(hào)：360370