黑素瘤是源于黑素細胞的具有極高度侵襲性的皮膚腫瘤,發(fā)展迅速,3-4期黑素瘤致死率高,預后極差。雖然針對基因突變和免疫系統(tǒng)的分子靶向治療一定程度上延長了晚期黑素瘤患者的生存期,但隨之出現(xiàn)的耐藥現(xiàn)象及藥物副反應影響疾病療效,限制其臨床應用。大量研究表明,黑素瘤是多因素、多階段分子事件發(fā)生發(fā)展而導致黑素細胞惡性增殖的疾病,闡明腫瘤發(fā)病的關(guān)鍵具體分子機制,對于豐富黑素瘤理論研究以及從根本上提高腫瘤風險篩查、診斷、預后評估和指導治療具有重要價值。增殖迅速的惡性腫瘤需要充足的物質(zhì)和能量供給,并伴隨著腫瘤細胞的代謝模式出現(xiàn)明顯改變以適應腫瘤發(fā)展,即代謝重編程。代謝重編程與腫瘤免疫,已成為新的腫瘤顯著特征（以往研究認為“自我增殖能力、凋亡抵抗、無限復制潛能、對抗生長信號的不敏感、持續(xù)血管生成和侵襲轉(zhuǎn)移”為腫瘤六大顯著特征）。啟動和調(diào)控腫瘤代謝重編程的分子機制非常復雜,目前研究結(jié)果顯示癌基因的過表達或活化、抑癌基因的失活及相關(guān)信號通路的持續(xù)活化可以影響黑素瘤腫瘤代謝重編程,動態(tài)調(diào)控腫瘤細胞的能量代謝和生物合成,最終促進黑素瘤腫瘤細胞惡性增殖。轉(zhuǎn)錄因子SOX4作為SOX C亞家族成員,在維持細胞干性、調(diào)控... 

【文章來源】：中國人民解放軍空軍軍醫(yī)大學陜西省 211工程院校

【文章頁數(shù)】：108 頁

【學位級別】：博士

【部分圖文】：

全球黑素瘤發(fā)病率(2012年)[1]

空軍軍醫(yī)大學博士學位論文-31-圖4腫瘤代謝重編程六大特征[29]2.2葡萄糖代謝腫瘤代謝重編程包括糖代謝異常、脂代謝異常和核苷酸代謝異常等，主要表現(xiàn)為：腫瘤細胞即使在供應氧氣充足的條件下仍然主要采取有氧酵解代謝途徑(Aerobicglycolysis)以獲取能量，線粒體氧化磷酸化水平減弱，磷酸戊糖途徑增強；谷氨酰胺分解代謝(Glutaminolysis)活躍；脂肪酸從頭合成及β-氧化活躍等。其中，葡萄糖作為人類食物的主要成分，為生命活動提供重要的能量和碳源，代謝過程包括葡萄糖分解、儲存和合成三個方面。葡萄糖分解代謝是細胞的主要能量供應途徑和細胞生物合成的主要碳源，此外，還參與機體內(nèi)碳水化合物形成，分解和相互轉(zhuǎn)化等生物化學過程。葡萄糖分解代謝包括糖酵解過程和線粒體氧化磷酸化過程，即葡萄糖在一系列代謝酶的作用下，分解成丙酮酸，氧氣不足情況下經(jīng)乳酸脫氫酶作用分解生成乳酸，并釋放三磷酸腺苷(Adenosinetriphosphate，ATP)；或者氧氣充足條件下經(jīng)丙酮酸脫氫酶(Pyruvatedehydrogenase，PDH)作用生成乙酰輔酶A進入TCA循環(huán)，下一步進行

空軍軍醫(yī)大學博士學位論文-33-Warburgeffect表型，不能僅僅認為是原始的、低效的，而是相對高效的代謝方式。圖5正常分化組織細胞葡萄糖線粒體氧化磷酸化與無氧酵解及腫瘤組織細胞有氧酵解示意圖[44]除了糖酵解代謝和線粒體氧化磷酸化途徑，其他葡萄糖參與的重要的生化反應通路還包括磷酸戊糖途徑(thepentosephosphatepathway，PPP)，該途徑主要利用6-磷酸葡萄糖為原材料，經(jīng)一系列反應最終生成5-磷酸核糖和NADPH，分別參與核苷酸合成和脂肪酸合成等過程。并且，該途徑在腫瘤細胞中同樣異�；钴S[45]。2.3葡萄糖代謝與免疫系統(tǒng)機體免疫系統(tǒng)結(jié)構(gòu)高度復雜且功能齊全，可精確識別自己和非己物質(zhì)，能接受、識別、傳遞、儲存和記憶免疫應答相關(guān)信息，以維持機體相對穩(wěn)定。免疫細胞包括淋巴細胞、粒細胞、樹突狀細胞、單核細胞和巨噬細胞等，參與免疫應答或與免疫應答活動相關(guān)。由于其免疫細胞具有的特殊功能和自身特點，其葡萄糖代謝模式不盡相同[46]。具體來說，中性粒細胞由于含有的線粒體數(shù)量有限，趨向于利用糖酵解代謝途徑供能和提供物質(zhì)合成原料[47]。樹突狀細胞(Dendriticcells)依賴病原相關(guān)分子調(diào)控T


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