黑素瘤是源于黑素細(xì)胞的具有極高度侵襲性的皮膚腫瘤,發(fā)展迅速,3-4期黑素瘤致死率高,預(yù)后極差。雖然針對(duì)基因突變和免疫系統(tǒng)的分子靶向治療一定程度上延長(zhǎng)了晚期黑素瘤患者的生存期,但隨之出現(xiàn)的耐藥現(xiàn)象及藥物副反應(yīng)影響疾病療效,限制其臨床應(yīng)用。大量研究表明,黑素瘤是多因素、多階段分子事件發(fā)生發(fā)展而導(dǎo)致黑素細(xì)胞惡性增殖的疾病,闡明腫瘤發(fā)病的關(guān)鍵具體分子機(jī)制,對(duì)于豐富黑素瘤理論研究以及從根本上提高腫瘤風(fēng)險(xiǎn)篩查、診斷、預(yù)后評(píng)估和指導(dǎo)治療具有重要價(jià)值。增殖迅速的惡性腫瘤需要充足的物質(zhì)和能量供給,并伴隨著腫瘤細(xì)胞的代謝模式出現(xiàn)明顯改變以適應(yīng)腫瘤發(fā)展,即代謝重編程。代謝重編程與腫瘤免疫,已成為新的腫瘤顯著特征（以往研究認(rèn)為“自我增殖能力、凋亡抵抗、無(wú)限復(fù)制潛能、對(duì)抗生長(zhǎng)信號(hào)的不敏感、持續(xù)血管生成和侵襲轉(zhuǎn)移”為腫瘤六大顯著特征）。啟動(dòng)和調(diào)控腫瘤代謝重編程的分子機(jī)制非常復(fù)雜,目前研究結(jié)果顯示癌基因的過(guò)表達(dá)或活化、抑癌基因的失活及相關(guān)信號(hào)通路的持續(xù)活化可以影響黑素瘤腫瘤代謝重編程,動(dòng)態(tài)調(diào)控腫瘤細(xì)胞的能量代謝和生物合成,最終促進(jìn)黑素瘤腫瘤細(xì)胞惡性增殖。轉(zhuǎn)錄因子SOX4作為SOX C亞家族成員,在維持細(xì)胞干性、調(diào)控... 

【文章來(lái)源】：中國(guó)人民解放軍空軍軍醫(yī)大學(xué)陜西省 211工程院校

【文章頁(yè)數(shù)】：108 頁(yè)

【學(xué)位級(jí)別】：博士

【部分圖文】：

全球黑素瘤發(fā)病率(2012年)[1]

空軍軍醫(yī)大學(xué)博士學(xué)位論文-31-圖4腫瘤代謝重編程六大特征[29]2.2葡萄糖代謝腫瘤代謝重編程包括糖代謝異常、脂代謝異常和核苷酸代謝異常等，主要表現(xiàn)為：腫瘤細(xì)胞即使在供應(yīng)氧氣充足的條件下仍然主要采取有氧酵解代謝途徑(Aerobicglycolysis)以獲取能量，線粒體氧化磷酸化水平減弱，磷酸戊糖途徑增強(qiáng)；谷氨酰胺分解代謝(Glutaminolysis)活躍；脂肪酸從頭合成及β-氧化活躍等。其中，葡萄糖作為人類食物的主要成分，為生命活動(dòng)提供重要的能量和碳源，代謝過(guò)程包括葡萄糖分解、儲(chǔ)存和合成三個(gè)方面。葡萄糖分解代謝是細(xì)胞的主要能量供應(yīng)途徑和細(xì)胞生物合成的主要碳源，此外，還參與機(jī)體內(nèi)碳水化合物形成，分解和相互轉(zhuǎn)化等生物化學(xué)過(guò)程。葡萄糖分解代謝包括糖酵解過(guò)程和線粒體氧化磷酸化過(guò)程，即葡萄糖在一系列代謝酶的作用下，分解成丙酮酸，氧氣不足情況下經(jīng)乳酸脫氫酶作用分解生成乳酸，并釋放三磷酸腺苷(Adenosinetriphosphate，ATP)；或者氧氣充足條件下經(jīng)丙酮酸脫氫酶(Pyruvatedehydrogenase，PDH)作用生成乙酰輔酶A進(jìn)入TCA循環(huán)，下一步進(jìn)行

空軍軍醫(yī)大學(xué)博士學(xué)位論文-33-Warburgeffect表型，不能僅僅認(rèn)為是原始的、低效的，而是相對(duì)高效的代謝方式。圖5正常分化組織細(xì)胞葡萄糖線粒體氧化磷酸化與無(wú)氧酵解及腫瘤組織細(xì)胞有氧酵解示意圖[44]除了糖酵解代謝和線粒體氧化磷酸化途徑，其他葡萄糖參與的重要的生化反應(yīng)通路還包括磷酸戊糖途徑(thepentosephosphatepathway，PPP)，該途徑主要利用6-磷酸葡萄糖為原材料，經(jīng)一系列反應(yīng)最終生成5-磷酸核糖和NADPH，分別參與核苷酸合成和脂肪酸合成等過(guò)程。并且，該途徑在腫瘤細(xì)胞中同樣異�；钴S[45]。2.3葡萄糖代謝與免疫系統(tǒng)機(jī)體免疫系統(tǒng)結(jié)構(gòu)高度復(fù)雜且功能齊全，可精確識(shí)別自己和非己物質(zhì)，能接受、識(shí)別、傳遞、儲(chǔ)存和記憶免疫應(yīng)答相關(guān)信息，以維持機(jī)體相對(duì)穩(wěn)定。免疫細(xì)胞包括淋巴細(xì)胞、粒細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞、單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞等，參與免疫應(yīng)答或與免疫應(yīng)答活動(dòng)相關(guān)。由于其免疫細(xì)胞具有的特殊功能和自身特點(diǎn)，其葡萄糖代謝模式不盡相同[46]。具體來(lái)說(shuō)，中性粒細(xì)胞由于含有的線粒體數(shù)量有限，趨向于利用糖酵解代謝途徑供能和提供物質(zhì)合成原料[47]。樹(shù)突狀細(xì)胞(Dendriticcells)依賴病原相關(guān)分子調(diào)控T


本文編號(hào)：3596512