目的:原發(fā)性肝癌是一種嚴(yán)重威脅我國(guó)人民健康的惡性腫瘤。目前的治療策略包括手術(shù)治療、化學(xué)藥物治療、放射治療、介入治療。其中化學(xué)藥物治療對(duì)早中晚期肝癌均有一定的療效,而且經(jīng)常與其他治療方法配合使用,是一種治療肝癌的常用策略。然而化學(xué)藥物原藥由于存在非特異性藥物遞送、毒副作用等問(wèn)題,臨床使用效果不理想。因此,尋找一種安全有效的肝癌治療藥物是亟需解決的關(guān)鍵問(wèn)題。根據(jù)古文獻(xiàn)研究和現(xiàn)代藥理研究結(jié)果,活血化瘀藥姜黃中的姜黃素被認(rèn)為是一種安全有效的廣譜抗腫瘤藥物,在體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)中姜黃素均表現(xiàn)良好的抗腫瘤藥效,姜黃素抑制腫瘤細(xì)胞的藥理作用包括抑制增殖、誘導(dǎo)凋亡、抑制轉(zhuǎn)移和侵襲、逆轉(zhuǎn)多藥耐藥性。此外,姜黃素具有保護(hù)肝細(xì)胞的作用,可以顯著降低小鼠血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶水平,減輕小鼠急性肝細(xì)胞壞死的程度。然而姜黃素的臨床應(yīng)用受到其自身理化性質(zhì)的限制,例如,水溶性差、生物利用度低、光穩(wěn)定性差等。這些問(wèn)題隨著納米技術(shù)的發(fā)展,得到了一定程度的改善,姜黃素載藥膠束在提高抗腫瘤藥效、利用EPR效應(yīng)被動(dòng)靶向至腫瘤組織等方面表現(xiàn)出一定的優(yōu)勢(shì)。但早期研制的膠束大多不具有功能性,所以在主動(dòng)靶向、智能釋放藥物、載藥量方面存在一...

【文章來(lái)源】： 中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院北京市

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【文章目錄】：
全文摘要
Abstract
英文縮略詞表
創(chuàng)新點(diǎn)
論文綜述
    1 肝癌的流行病學(xué)概況及現(xiàn)有治療策略
    2 活血化瘀藥治療肝癌的理念和姜黃素的抗腫瘤藥理作用
        2.1 抑制增殖
        2.2 誘導(dǎo)凋亡
            2.2.1 上調(diào)Caspase
            2.2.2 調(diào)節(jié)Bcl-2家族基因表達(dá)水平
            2.2.3 上調(diào)P53蛋白表達(dá)
        2.3 抑制侵襲和轉(zhuǎn)移
            2.3.1 抑制基質(zhì)金屬蛋白酶
            2.3.2 抑制血管生成
        2.4 逆轉(zhuǎn)多藥耐藥性
            2.4.1 下調(diào)ABC跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白表達(dá)水平
            2.4.2 上調(diào)DNA拓?fù)涿副磉_(dá)水平
    3 姜黃素臨床應(yīng)用面臨的問(wèn)題
        3.1 口服生物利用度低
        3.2 體內(nèi)代謝迅速
        3.3 水溶性差
    4 抗腫瘤納米制劑
        4.1 主動(dòng)靶向膠束
            4.1.1 葉酸
            4.1.2 透明質(zhì)酸
            4.1.3 甘草次酸
            4.1.4 轉(zhuǎn)鐵蛋白
            4.1.5 單克隆抗體
        4.2 環(huán)境響應(yīng)膠束
            4.2.1 pH響應(yīng)型
            4.2.2 還原響應(yīng)型
            4.2.3 酶響應(yīng)型
            4.2.4 溫度響應(yīng)膠束
            4.2.5 光響應(yīng)膠束
            4.2.6 磁響應(yīng)膠束
        4.3 多功能混合膠束
    5 設(shè)計(jì)思路
技術(shù)路線圖
第一章 基于F68的衍生物合成和結(jié)構(gòu)確認(rèn)
    1 引言
    2 儀器與試劑
        2.1 試劑
        2.2 儀器
    3 實(shí)驗(yàn)方法
        3.1 FAP合成路徑
        3.2 FBP合成路徑
        3.3 FGA合成路徑
        3.4 FAC合成路徑
        3.5 FBC合成路徑
        3.6 聚合物結(jié)構(gòu)分析
            3.6.1 核磁共振氫譜
            3.6.2 傅里葉紅外圖譜
    4 結(jié)果
        4.1 核磁共振氫譜
        4.2 傅里葉紅外圖譜
    5 討論
第二章 姜黃素油水分配系數(shù)測(cè)定和聚合物材料的HLB與包封率、載藥量相關(guān)性研究
    1 引言
    2 儀器與試劑
        2.1 試劑
        2.2 儀器
    3 實(shí)驗(yàn)方法
        3.1 建立姜黃素含量測(cè)定方法
            3.1.1 供試品溶液制備方法
            3.1.2 色譜條件
            3.1.3 線性范圍
            3.1.4 方法學(xué)研究和含量測(cè)定
        3.2 姜黃素油水分配系數(shù)測(cè)定
            3.2.1 水飽和正辛醇和正辛醇飽和水制備
            3.2.2 正辛醇中姜黃素飽和濃度測(cè)定
            3.2.3 水中姜黃素飽和濃度測(cè)定
        3.3 聚合物材料HLB計(jì)算
            3.3.1 建立表面活性劑親水基團(tuán)系數(shù)與HLB線性函數(shù)
            3.3.2 F68及其衍生物的HLB值計(jì)算
        3.4 聚合物HLB與包封率、載藥量相關(guān)性研究
            3.4.1 制備不同材料的姜黃素載藥膠束溶液
            3.4.2 檢測(cè)各組膠束的包封率和載藥量
    4 實(shí)驗(yàn)結(jié)果
        4.1 姜黃素含量測(cè)定方法
            4.1.1 色譜條件適用性
            4.1.2 線性范圍
            4.1.3 精密度
            4.1.4 穩(wěn)定性
            4.1.5 重復(fù)性
            4.1.6 加樣回收率
        4.2 姜黃素油水分配系數(shù)計(jì)算
        4.3 聚合物HLB計(jì)算
        4.4 HLB與包封率、載藥量的相關(guān)性
            4.4.1 不同聚合物材料制備膠束的載藥量和包封率測(cè)定
            4.4.2 各組膠束的包封率和載藥量與HLB的相關(guān)性
    5 討論
第三章 FAP、FBP和MIX的姜黃素載藥膠束制備工藝優(yōu)化
    1 引言
    2 儀器與試劑
        2.1 試劑
        2.2 儀器
    3 實(shí)驗(yàn)方法
        3.1 考察FAP/姜黃素膠束制備方法
        3.2 考察制備FAP/姜黃素膠束的最佳溶劑
        3.3 考察制備FAP/姜黃素膠束的最佳投藥量
        3.4 考察制備FAP/姜黃素膠束的最佳溫度
        3.5 考察制備FAP/姜黃素膠束的最佳水相體積
        3.6 FAP/姜黃素膠束工藝條件驗(yàn)證
        3.7 考察最優(yōu)工藝對(duì)FBP/姜黃素膠束制備的適用性
        3.8 考察制備MIX/姜黃素膠束的最佳材料比例
        3.9 MIX/姜黃素膠束工藝條件驗(yàn)證
    4 結(jié)果
        4.1 制備FAP/姜黃素膠束的最佳制劑方法
        4.2 制備FAP/姜黃素膠束的最佳有機(jī)溶劑
        4.3 制備FAP/姜黃素膠束的最佳投藥量
        4.4 制備FAP/姜黃素膠束的最佳溫度
        4.5 制備FAP/姜黃素膠束的最佳水相體積
        4.6 最佳工藝條件驗(yàn)證
        4.7 考察最優(yōu)工藝對(duì)FBP/姜黃素膠束制備的適用性
        4.8 考察制備MIX/姜黃素膠束的最佳材料比例
        4.9 MIX/姜黃素膠束工藝條件驗(yàn)證
    5 討論
第四章 疏水鏈段修飾后CMC下降和溫度對(duì)膠束制備影響的熱力學(xué)研究
    1 引言
    2 儀器與試劑
        2.1 試劑
        2.2 儀器
    3 實(shí)驗(yàn)方法
        3.1 疏水鏈段分子量對(duì)材料熱力學(xué)函數(shù)的影響
            3.1.1 F68供試品溶液配制
            3.1.2 FAC供試品溶液配制
            3.1.3 FAP供試品溶液配制
            3.1.4 MIX供試品溶液配制
            3.1.5 不同材料量熱曲線測(cè)定
        3.2 溫度對(duì)混合膠束的熱力學(xué)性質(zhì)的影響
            3.2.1 MIX溶液配制
            3.2.2 不同溫度對(duì)MIX膠束形成過(guò)程中的熱力學(xué)函數(shù)影響
    4 實(shí)驗(yàn)結(jié)果
        4.1 疏水鏈段分子量對(duì)材料熱力學(xué)函數(shù)的影響
        4.2 溫度對(duì)混合膠束熱力學(xué)函數(shù)的影響
    5 討論
第五章 姜黃素載藥膠束的制劑學(xué)評(píng)價(jià)
    1 引言
    2 儀器與試劑
        2.1 試劑
        2.2 儀器
    3 方法
        3.1 膠束外觀形態(tài)評(píng)價(jià)
        3.2 穩(wěn)定性
            3.2.1 儲(chǔ)存穩(wěn)定性
            3.2.2 在10% FBS的PBS中的穩(wěn)定性
        3.3 pH敏感性
        3.4 CMC和丁達(dá)爾現(xiàn)象
            3.4.1 制備FAP、FBP、MIX和F68空白膠束溶液
            3.4.2 丁達(dá)爾現(xiàn)象觀察
            3.4.3 CMC
        3.5 體外累積釋放
            3.5.1 含量測(cè)定及其方法學(xué)研究
            3.5.2 體外累積釋放實(shí)驗(yàn)供試品含量測(cè)定
        3.6 材料的溶血性實(shí)驗(yàn)
            3.6.1 MIX膠束溶液制備
            3.6.2 紅細(xì)胞分離
            3.6.3 溶血實(shí)驗(yàn)
    4 結(jié)果
        4.1 MIX/姜黃素膠束的外觀形態(tài)
        4.2 膠束的穩(wěn)定性
        4.3 膠束的pH敏感性
        4.4 丁達(dá)爾現(xiàn)象和CMC
            4.4.1 丁達(dá)爾現(xiàn)象
            4.4.2 CMC
        4.5 體外累積釋放率
            4.5.1 線性范圍
            4.5.2 精密度
            4.5.3 穩(wěn)定性
            4.5.4 重現(xiàn)性
            4.5.5 加樣回收率
            4.5.6 體外釋放實(shí)驗(yàn)供試品溶液檢測(cè)
        4.6 溶血性實(shí)驗(yàn)
    5 討論
第六章 MIX/姜黃素膠束細(xì)胞水平體外藥效學(xué)評(píng)價(jià)
    1 引言
    2 儀器與試劑
        2.1 試劑
        2.2 儀器
    3 方法
        3.1 細(xì)胞培養(yǎng)
            3.1.1 細(xì)胞復(fù)蘇
            3.1.2 細(xì)胞傳代
        3.2 細(xì)胞活性實(shí)驗(yàn)
            3.2.1 MTT溶液配制
            3.2.2 MTT實(shí)驗(yàn)
        3.3 細(xì)胞凋亡實(shí)驗(yàn)
        3.4 不同膠束對(duì)細(xì)胞核形態(tài)的影響
            3.4.1 含4%多聚甲醛(w/v)的PBS配制
            3.4.2 Hoechst 33342溶液配制
            3.4.3 高內(nèi)涵細(xì)胞成像系統(tǒng)觀察細(xì)胞核形態(tài)變化
        3.5 不同膠束對(duì)細(xì)胞內(nèi)ROS水平的影響
        3.6 尼羅紅含量測(cè)定方法和載藥膠束制備
            3.6.1 尼羅紅載藥膠束制備
            3.6.2 供試品溶液制備
            3.6.3 色譜條件
            3.6.4 方法學(xué)考察和含量測(cè)定
            3.6.5 配制尼羅紅原藥溶液
        3.7 肝癌細(xì)胞對(duì)不同膠束的攝取能力考察
            3.7.1 流式細(xì)胞儀檢測(cè)不同膠束給藥后細(xì)胞內(nèi)紅色熒光強(qiáng)度
            3.7.2 流式細(xì)胞儀檢測(cè)MIX/NR給藥不同時(shí)間細(xì)胞內(nèi)紅色熒光強(qiáng)度
            3.7.3 高內(nèi)涵細(xì)胞成像儀比較不同膠束給藥后細(xì)胞內(nèi)紅色熒光強(qiáng)度
            3.7.4 流式細(xì)胞儀檢測(cè)MIX/NR給藥不同時(shí)間細(xì)胞內(nèi)紅色熒光強(qiáng)度
    4 結(jié)果
        4.1 細(xì)胞活性實(shí)驗(yàn)
        4.2 細(xì)胞凋亡實(shí)驗(yàn)
        4.3 不同膠束對(duì)細(xì)胞核形態(tài)的影響
        4.4 不同膠束對(duì)胞內(nèi)ROS水平的影響
        4.5 尼羅紅含量測(cè)定方法和載藥膠束制備
            4.5.1 色譜條件適用性
            4.5.2 線性范圍
            4.5.3 精密度
            4.5.4 穩(wěn)定性
            4.5.5 重復(fù)性
            4.5.6 加樣回收率
            4.5.7 含量測(cè)定
        4.6 細(xì)胞攝取實(shí)驗(yàn)
    5 討論
全文總結(jié)
    1 總結(jié)
    2 不足之處及展望
參考文獻(xiàn)
致謝
個(gè)人簡(jiǎn)歷
附件


【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
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[2]透明質(zhì)酸修飾納米膠束用于靶向腫瘤治療及藥物釋放行為的研究進(jìn)展 [J]. 孫曉峰,劉濤,凌蕓,陳正煒,潘梓浩,徐子特,羅令.  中國(guó)藥科大學(xué)學(xué)報(bào). 2019(06)
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[6]姜黃素對(duì)肝癌HepG2細(xì)胞增殖和侵襲轉(zhuǎn)移的影響及相關(guān)機(jī)制 [J]. 崔琦,董延娥,霍云龍,劉勇.  解剖科學(xué)進(jìn)展. 2019(04)
[7]馬甲子總?cè)浦?種成分油水分配系數(shù)的測(cè)定 [J]. 任娟,孫興,阮佳,譚鐳,詹雁,徐超群.  中成藥. 2019(05)
[8]pH敏感電荷反轉(zhuǎn)型姜黃素納米粒子的制備及體外評(píng)價(jià) [J]. 郭慶發(fā),虢英榮,曹慧,劉世武.  中草藥. 2019(03)
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博士論文
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[2]姜黃素載藥膠束的制備及其抗腫瘤活性與逆轉(zhuǎn)多藥耐藥的研究[D]. 朱雯婷.南方醫(yī)科大學(xué). 2018
[3]基于普朗尼克P123-聚（β-氨基酯）多功能納米系統(tǒng)的研究[D]. 蔡曉青.山東大學(xué). 2016

碩士論文
[1]pH敏感型姜黃素殼聚糖膠束制劑的研究[D]. 戴書暢.江蘇大學(xué). 2019
[2]姜黃素對(duì)甲狀腺乳頭狀癌TPC-1細(xì)胞侵襲和遷移的影響[D]. 孫麗靜.華北理工大學(xué). 2019
[3]腫瘤CD44受體靶向混合聚合物膠束的構(gòu)建與評(píng)價(jià)[D]. 林靜.佳木斯大學(xué). 2018
[4]姜黃素聯(lián)合生態(tài)動(dòng)力素對(duì)CC14誘導(dǎo)的肝損傷的保護(hù)作用及機(jī)制[D]. 賈玉華.延邊大學(xué). 2018
[5]姜黃素對(duì)缺氧HepG2細(xì)胞誘導(dǎo)的人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞血管生成作用的研究[D]. 楊傳玉.福建醫(yī)科大學(xué). 2018
[6]優(yōu)化姜黃素納米脂質(zhì)體的制備及其體內(nèi)外特性研究[D]. 王雪婷.安徽醫(yī)科大學(xué). 2018
[7]二甲雙胍和姜黃素合用抑制肝癌HepG2細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移作用及機(jī)制研究[D]. 張輝輝.山東大學(xué). 2017
[8]氧化還原敏感型姜黃素聚合物膠束的制備及其性質(zhì)研究[D]. 曹延武.天津大學(xué). 2015
[9]環(huán)境響應(yīng)性姜黃素納米給藥系統(tǒng)的制備及體外評(píng)價(jià)[D]. 張曉麗.浙江大學(xué). 2014



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