研究背景大量的流行病學(xué)及基礎(chǔ)研究表明阿爾茲海默病（Alzheimer’s disease,AD）和2型糖尿�。╰ype 2 diabetes mellitus,T2DM）之間存在著緊密的聯(lián)系。T2DM為AD的危險(xiǎn)因素,而且80%的AD患者糖耐量受損或同時(shí)患有糖尿病。目前AD與T2DM相互影響的具體機(jī)制尚不明確,但已知二者有一個(gè)共同的病理改變——大腦胰島素抵抗,此病理變化參與了 AD以及T2DM中的認(rèn)知功能障礙。臨床試驗(yàn)研究表明鼻飼胰島素等改善大腦胰島素抵抗的治療方法可以減輕AD患者及T2DM相關(guān)的認(rèn)知功能障礙。因此,胰島素抵抗是AD和T2DM相關(guān)的認(rèn)知功能障礙的潛在治療靶點(diǎn)。胰島素受體底物1（insulin receptor substrate 1,IRS-1）是胰島素信號(hào)傳遞中的樞紐分子,在胰島素抵抗中起到關(guān)鍵作用,其異常磷酸化可作為大腦胰島素抵抗的分子標(biāo)記。胰島素與其受體結(jié)合后,將磷酸化IRS-1的酪氨酸位點(diǎn),激活下游信號(hào)通路,從而發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)、調(diào)節(jié)突觸可塑性等作用。而當(dāng)IRS-1特定的抑制性絲氨酸發(fā)生磷酸化時(shí),下游通路傳遞受阻,則會(huì)導(dǎo)致胰島素抵抗。尸檢結(jié)果發(fā)現(xiàn)AD患者大腦中的IR... 

【文章來源】：山東大學(xué)山東省 211工程院校 985工程院校 教育部直屬院校

【文章頁數(shù)】：193 頁

【學(xué)位級(jí)別】：博士

【部分圖文】：

圖１?ＩＲＳ是胰島素信號(hào)通路中的關(guān)鍵蛋白２７??ＩＲＳ家族的蛋白中，ＩＲＳ－１與丨ＲＳ－２分布最為廣泛，且介導(dǎo)了絕大多數(shù)胰島??

ｃｒｅｔ說??Ｐｈｏ．＇ｐｌｉｏｎ?ｌ．ｉｔｉｏｎ?ｂｖ?＜Ｒ?４ＲＴａｕ?＿?Ｖ?，?．?．?ＭｅｄｉａｔｅｄＣｌｅａｖａｓｅ??＼ｉＳＫ－ｉｐ?＿?ＡＣｔ，＇＂＇?Ｐｒｏｔｅ＾ｅＡｃｔｍｔｙ?０ｆＡＰＰ?￣??＼?／?＾?＼?／??ｆ＞?Ｔ．ｍｉ?Ａ＾ａｉ?ｅａ．ｉｔｉｏｎ?ｆ?１－Ｘ｜＊ｉｅ?ｍ〇ｕ?ｏｌ?＜ｆ＊?ＡＰ４０／４２?Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ?乂??Ｐｌｉｏｓｊ＞ｌｉ〇ｉｙｔａｔｅｖｌＴｎｕ?—??：?＂?＂?－?■—???暑?ｕ刪??圖３?ＤＹＲＫ１Ａ與認(rèn)知功能障礙６６??１．３．４?ＤＹＲＫ１Ａ與胰島素信號(hào)通路??近年來，ＤＹＲＫ１Ａ與胰島素信號(hào)通路之間的聯(lián)系也逐漸被發(fā)現(xiàn)６７’６８。??ＤＹＲＫ１Ａ抑制劑會(huì)刺激小鼠胰島ｐ細(xì)胞增殖，強(qiáng)化胰島素信號(hào)通路并改善小鼠??的血糖控制ｍ＾＾ＤＹＲＫＩ?Ａ的抑制劑Ｈａｒｍｉｎｅ被視為糖尿病的潛在治療藥物７３，７４。??由于胰島細(xì)胞與神經(jīng)細(xì)胞在基因表達(dá)和發(fā)育的過程中有許多相似之處７５’７６，我們??猜測(cè)ＤＹＲＫ１Ａ是否也會(huì)對(duì)神經(jīng)細(xì)胞中的胰島素通路有調(diào)控作用？?ＤＹＲＫ１Ａ作為??一個(gè)磷酸激酶，是否會(huì)磷酸化ＩＲＳ－１？??帶著這些疑問我們展開研宄，發(fā)現(xiàn)ＤＹＲＫ１Ａ與ＩＲＳ－１之間存在直接相互作??用，而且ＤＹＲＫ１Ａ可以磷酸化ＩＲＳ－１的第３１２位、６１６位絲氨酸（Ｓｅｒ３１２和??Ｓｅｒ６１６）。ＤＹＲＫ１Ａ通過減少ＩＲＳ－１的泛素化，使其降解減慢、提高其蛋白穩(wěn)定??性，從而使其蛋白表達(dá)增加；相反，ＤＹＲＫ１Ａ的抑制劑Ｈａｒｍｉｎｅ，則會(huì)使ＩＲＳ－１??降解加快，降低其在細(xì)胞中的蛋白表達(dá)。我們還發(fā)現(xiàn)ＤＹＲＸ１Ａ與ＩＲＳ－１的蛋白??表

??ＧＳＫ３?Ｃｋ１??廠?＾?ｇｃａｔ?ＧＳＫ３?ＡＰＣ?Ｄｅｇｒａｄｅｄ??，ｒｉ＾?ｍｍ?ｐｃａｔ??ｖ＾Ｚ７?〇?〇??Ｐｒｏｔｅａｓｏｍｅ?＾??Ｎｕｃｌｅｕｓ??Ｎｕｃｌｅｕｓ???Ｆｒｉｚｚｌｅｄ?ＬＲＰ６?＾ｋｋ＾Ｄｉｃｋｋｏｐｆ?１?＿ＧＳＫ￥?Ｇｌｙｃｏｇｅｎ?ｓｙｎｔｈａｓｅ?ｋｉｎａｓｅ?３ｐ??（＾５ｃａｌ＾＞?ｐ－ｃａｔｅｎｉｎ?Ｃｋ１?Ｃａｓｅｉｎ?ｋｉｎａｓｅ?１?ＡＰＣ?Ａｄｅｎｏｍａｔｏｕｓ?ｐｏｌｙｐｏｓｉｓ?ｃｏｌｉ??圖４經(jīng)典Ｗｎｔ信號(hào)通路９１??１．４．３?Ｗｎｔ／ｐ－ｃａｔｅｎｉｎ信號(hào)通路與認(rèn)知功能障礙??Ｗｎｔ蛋白的表達(dá)隨年齡發(fā)生變化，與認(rèn)知功能的退化相一致，Ｗｎｔ通路中的??關(guān)鍵分子如Ｐ－ｃａｔｅｎｉｎ有下調(diào)，而詰抗分子如Ｄｋｋｌ等則有上調(diào)８７’９２。ＡＤ病人中??Ｗｎｔ通路，尤其是經(jīng)典Ｗｎｔ通路也有明顯的下調(diào)９３。如攜帶早老素突變的ＡＤ患??者，腦中Ｐ－ｃａｔｅｎｉｎ的表達(dá)有明顯的下降，而活化ＧＳＫ３（３有明顯的上調(diào)９１。此外??還發(fā)現(xiàn)ＡＤ患者血清及腦脊液中與Ｗｎｔ通路拮抗劑Ｄｋｋｌ密切相關(guān)的Ｄｋｋ３水平??升高。ＡＤ病人尸檢以及ＡＤ轉(zhuǎn)基因動(dòng)物模型的腦組織中Ｄｋｋｌ的水平也有升高。??在小鼠海馬，Ｄｋｋｌ的水平升高伴隨著空間記憶能力的衰退而出現(xiàn)９４。研宄發(fā)現(xiàn)，??３１??

【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
[1]Involvement of insulin receptor substrates in cognitive impairment and Alzheimer’s disease[J]. Daisuke Tanokashira,Wataru Fukuokaya,Akiko Taguchi.  Neural Regeneration Research. 2019(08)



本文編號(hào)：3544492