目的多種藥物聯(lián)合治療可以克服藥物耐藥性并提高安全性和療效,是一種很有前景的癌癥治療策略。聯(lián)合用藥的理化性質(zhì)和藥動學(xué)性質(zhì)的差異可能導(dǎo)致藥物的攝取和生物分布不理想。納米共載是一種可以有效規(guī)避這些限制理想的策略,從而提高化療藥物的治療效果。消化道腫瘤中結(jié)直腸癌和胰腺癌是癌癥相關(guān)死亡的主要原因之一,化學(xué)療法是唯一被證明對進(jìn)展期結(jié)腸癌和胰腺癌有效的全身治療。本研究旨在利用新的多功能納米載體聯(lián)合不同化療藥物對消化道腫瘤的治療進(jìn)行相關(guān)探究。方法（1）通過在5-脫氧氟尿苷（5-DFUR）和聚合物主鏈之間引入二硫鍵來設(shè)計和合成基于5-DFUR的前藥聚合物同瑞格非尼組成聯(lián)合化療的納米載體系統(tǒng)。5-脫氧氟尿苷和瑞格非尼對胰腺癌和結(jié)腸癌中抑制癌細(xì)胞增殖的顯著協(xié)同作用,利用納米載體促進(jìn)這兩種藥劑的共包封。（2）我們開發(fā)了一種基于PPMP前藥的聚合物POEG-b-PPPMP緩釋系統(tǒng),允許在延長的時間段內(nèi)釋放活性PPMP。更重要的是,POEG-b-PPPMP可以自組裝形成膠束,與其他抗癌藥物實現(xiàn)共載。評估了基于POEG-b-PPPMP的納米載體的尺寸,結(jié)構(gòu)和載藥效率。研究無藥物POEG-b-PPPMP和負(fù)載阿霉素的... 

【文章來源】：中國人民解放軍醫(yī)學(xué)院北京市

【文章頁數(shù)】：101 頁

【學(xué)位級別】：博士

【部分圖文】：

裝載瑞格非尼POEG-co-PVDFUR載體治療胰腺癌示意圖

?０??圖２－２?ＰＯＥＧ－ｃｏ－ＰＶＤＦＵＲ膠束的核磁圖像??通過核磁圖像圖２－２確認(rèn)ＰＯＥＧ－ｃｏ－ＰＶＤＦＵＲ的聚合物結(jié)構(gòu)。３．４０ｐｐｍ?（ａ）和??３．６７ｐｐｍ?（ｂ，?ｃ）處的峰來自于聚合物的親水性ＰＯＥＧ嵌段。１．４４ｐｐｍ處的峰則來自??于?ＰＯＥＧ－ｃｏ－ＰＶＤＦＵＲ?的?Ｂｏｃ?基團(tuán)。ＧＰＣ?進(jìn)一步分析證實了?ＰＯＥＧ－ｃｏ－ＰＶＤＦＵＲ?聚合??物的成功合成。在下一步驟中，將合成后的ＰＯＥＧ－ｃｏ－ＰＶＤＦＵＲ聚合物的Ｂｏｃ－基團(tuán)在??ＴＦＡ／ＤＣＭ溶液中脫保護(hù)。脫保護(hù)后，得到含胺聚合物ＰＯＥＧ－ｃｏ－ＰＶＤＦＵＲ，并通過核??磁圖像表征測試。來自于Ｂｏｃ組的１．４４ｐｐｍ處的峰消失，表明Ｂｏｃ－基團(tuán)成功脫保護(hù)。??合成４－硝基苯基活化的瑞格非尼－Ｎ０２，與ＰＯＥＧ－ｃｏ－ＰＶＤＦＵＲ聚合物綴合，得??到裝載瑞格非尼的ＰＯＥＧ－ｃｏ－ＰＶＤＦＵＲ膠束聚合物（圖２－３）。通過核磁圖像表征這些??聚合物的結(jié)構(gòu)。９．８７ｐｐｍ，?８．２２ｐｐｍ，７．３９－７．１６ｐｐｍ和６．０６ｐｐｍ處峰值的出現(xiàn)，證實了??聚合物的成功綴合。??１８??

通過透析方法制備ＰＯＥＧ－ｃｏ－ＰＶＤＦＵＲ前藥膠束。在生理鹽水，ＢＳＡ蛋白膠體溶??液和ＤＭＥＭ培養(yǎng)基中，ＰＯＥＧ－ｃｏ－ＰＶＤＦＵＲ前藥膠束均表現(xiàn)出較強(qiáng)的穩(wěn)定性，其０？４８??小時的穩(wěn)定性實驗測量如圖２－４Ａ所示。在具有不同ＧＳＨ濃度（０，?ＩＯ＾ｉＭ，?１０ｍＭ）的??ＰＢＳ溶液中研究體外５－脫氧氟尿苷和瑞格非尼釋放曲線。在不存在和存在１０ｍＭ?ＧＳＨ??的情況下，４８小時內(nèi)從ＰＯＥＧ－ｃｏ－ＰＶＤＦＵＲ膠束中觀察到很少的５－脫氧氟尿苷釋放。??ＰＯＥＧ－ｂ－ＰＳＳＤＦＵＲ膠束，在１?Ｏ＾ｉＭＧＳＨ下釋放少量５－脫氧氟尿苷，進(jìn)一步表明??ＰＯＥＧ－ｃｏ－ＰＶＤＦＵＲ膠束在細(xì)胞外區(qū)室的輕度氧化還原環(huán)境中具有優(yōu)異的穩(wěn)定性，這??與圖中所示的結(jié)果一致。在ｌＯｍＭＧＳＨ存在下，ＰＯＥＧ－ｃｏ－ＰＶＤＦＵＲ膠束中５－脫氧氟??尿苷的釋放加速，約４０％的５－脫氧氟尿苷在４８小時內(nèi)釋放。??測量裝載瑞格非尼的ＰＯＥＧ－ｃｏ－ＰＶＤＦＵＲ和ＰＯＥＧ－ｃｏ－ＰＶＤＦＵＲ膠束的瑞格非尼??釋放。在ｐＨ７．４下顯示瑞格非尼的爆發(fā)釋放，１２小時幾乎釋放１００％的瑞格非尼。相??比之下，裝載瑞格非尼的ＰＯＥＧ－ｃｏ－ＰＶＤＦＵＲ和ＰＯＥＧ－ｃｏ－ＰＶＤＦＵＲ膠束在無ＧＳＨ的??情況下顯示出瑞格非尼的緩慢釋放


本文編號：3523457