蛛網(wǎng)膜下腔出血（subarachnoid hemorrhage,SAH）是一種常見的腦血管疾病,其發(fā)病率約占腦卒中的5-10%,具有高死亡率、高致殘率的流行病學(xué)特點(diǎn)。早期腦損傷（early brain injury,EBI）是一系列發(fā)生于發(fā)病72小時內(nèi),以腦血流減少、腦水腫、細(xì)胞凋亡、炎癥等為主要特點(diǎn)的病理生理變化;是SAH導(dǎo)致患者急性期死亡和長期神經(jīng)功能障礙的重要原因。因此,抑制早期神經(jīng)元凋亡、血腦屏障（blood-brain barrier,BBB）破壞有助于改善SAH的預(yù)后。HLY78是一種小分子的菲啶類生物堿化合物,由石蒜堿改造而來。在體外研究中,HLY78通過作用于Axin的DIX結(jié)構(gòu)域,可促進(jìn)Axin與低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白6（low-density lipoprotein receptor-related protein 6,LRP6）結(jié)合,從而使LRP6磷酸化激活下游經(jīng)典的Wnt信號通路。Wnt通路已經(jīng)被證實(shí)參與了腦卒中神經(jīng)元凋亡的調(diào)控,并在血腦屏障的形成與維持等過程中起著重要的作用。然而,目前尚無關(guān)于HLY78在SAH動物模型中的研究。本研究通過行為學(xué)和組織學(xué)等實(shí)驗(yàn)... 

【文章來源】：重慶醫(yī)科大學(xué)重慶市

【文章頁數(shù)】：81 頁

【學(xué)位級別】：博士

【部分圖文】：

第一部分實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)示意圖

重慶醫(yī)科大學(xué)博士研究生學(xué)位論文29表1-1大鼠的數(shù)量及死亡率Table1-1NumberandmortalityofratsGroupsMortalityExclusionExperiment1sham0(0/6)0SAH+vehicle22.22%(2/9)1SAH+HLY78(0.2mg/kg)14.29%(1/7)0SAH+HLY78(0.6mg/kg)22.22%(2/9)1SAH+HLY78(1.8mg/kg)22.22%(2/9)1Experiment2sham0(0/9)0SAH+vehicle16.67%(2/12)1SAH+HLY78(0.6mg/kg)Experiment3Nave+NSNave+HLY789.09%(1/11)0(0/3)0(0/3)100Total12.82%(10/78)5SAH，蛛網(wǎng)膜下腔出血；HLY78，4-乙基-5-甲基-5，6-二氫-[1，3]-二氧基-[4，5-j]菲咯烷SAH,subarachnoidhemorrhage;HLY78,4-ethyl-5-methyl-5,6-dihydro-[1,3]-dioxolo-[4,5-j]phenanthridine.圖1-2HLY78化學(xué)結(jié)構(gòu)與SAH模型

重慶醫(yī)科大學(xué)博士研究生學(xué)位論文30Figure1-2ChemicalstructureofHLY78andSAHmodelinductiona）HLY78的化學(xué)結(jié)構(gòu)。b）代表性的圖片展示大鼠基底池的大體觀。c）各組的大鼠SAH嚴(yán)重程度評分的定量分析。數(shù)據(jù)用平均值±標(biāo)準(zhǔn)差表示，**p<0.01表示與sham組相比差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。每組n=6。SAH，蛛網(wǎng)膜下腔出血；HLY78，4-乙基-5-甲基-5，6-二氫-[1，3]-二氧基-[4，5-j]菲咯烷。a)ThechemicalstructureofHLY78.b)Representativeimagesofthegeneralviewofthebasalcisterninrats.c)QuantitativeanalysisoftheSAHseverityofeachgroup.Datawereexpressedasmean±SD,**p<0.01vs.shamgroup.n=6pergroup.SAH,subarachnoidhemorrhage;HLY78,4-ethyl-5-methyl-5,6-dihydro-[1,3]-dioxolo-[4,5-j]phenanthridine.2.3HLY78對SAH后神經(jīng)行為功能的長期影響在SAH后第7、14天進(jìn)行的Foot-fault實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明：SAH+vehicle組的大鼠雙側(cè)前肢踩空的次數(shù)明顯多于假手術(shù)組（p<0.01，圖1-4）。HLY78治療后顯著地減少了大鼠雙側(cè)前肢踩空的次數(shù)（p<0.01，圖1-4）。Rotarod實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示：與sham組相比，在測評的三個時間點(diǎn)即SAH術(shù)后第7、14和21天，轉(zhuǎn)速為5rpm、10rpm時，SAH+vehicle組的大鼠在轉(zhuǎn)筒上停留時間（Fallinglatency）均顯著縮短（p<0.05，圖1-5）。而在SAH后1h給予HLY78（0.6mg/kg）治療的大鼠在轉(zhuǎn)筒上的停留時間較SAH+vehicle組顯著地延長了（p<0.05，圖1-5）。圖1-3.HLY78減輕SAH后短期神經(jīng)功能缺陷.Figure1-3.HLY78alleviatedshort-termneurologicaldeficitsafterSAH.

【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
[1]Potential therapeutic molecular targets for blood-brain barrier disruption after subarachnoid hemorrhage[J]. Hideki Kanamaru,Hidenori Suzuki.  Neural Regeneration Research. 2019(07)
[2]Neuroprotection mediated by the Wnt/Frizzled signaling pathway in early brain injury induced by subarachnoid hemorrhage[J]. Yang Wang,De-Jun Bao,Bin Xu,Chuan-Dong Cheng,Yong-Fei Dong,Xiang-pin Wei,Chao-Shi Niu.  Neural Regeneration Research. 2019(06)



本文編號：3513444