研究背景呼吸系統(tǒng)主要行使通氣和換氣功能,對維持人體的正常生命活動非常重要,呼吸系統(tǒng)的完整性依賴于其自身的先天免疫系統(tǒng),它可保護(hù)人體免受各種微生物的感染并且對炎癥反應(yīng)有調(diào)節(jié)作用。在受到外界因素?fù)p傷后,呼吸系統(tǒng)上皮細(xì)胞會大量死亡并誘發(fā)炎癥反應(yīng),從而導(dǎo)致肺部組織大規(guī)模的損傷,常導(dǎo)致各種急性和慢性的肺部疾病。這些疾病在進(jìn)展到一定程度后,由于炎癥和肺上皮層滲漏,經(jīng)常反復(fù)發(fā)生感染,進(jìn)一步會導(dǎo)致不可逆的肺纖維化進(jìn)展。1986年,PJ Cole教授提出了著名的“惡性循環(huán)”理論來闡述支氣管擴(kuò)張和慢性阻塞性肺病的病理生理過程,該理論指出外界因素引起肺組織損傷,損傷的上皮細(xì)胞更容易被細(xì)菌感染,而反復(fù)感染可導(dǎo)致慢性炎癥和更多的組織損傷,這樣惡性循環(huán)最終會導(dǎo)致肺功能明顯下降,甚至死亡。鑒于呼吸道感染已成為人類死亡的主要原因,且耐抗生素病例不斷增加,增強(qiáng)宿主防御將成為一種極具臨床潛力的策略。組織再生作為肺損傷的一種輔助治療方法引起了廣泛關(guān)注。正常的成人肺組織在受到傷害或刺激后可激活一群特殊的肺成體干細(xì)胞并通過再生過程修復(fù)受損肺組織。目前發(fā)現(xiàn),有一群特殊的內(nèi)源性肺干/祖細(xì)胞在維持肺的穩(wěn)態(tài)和再生方面起到重要作用。其中... 

【文章來源】：中國人民解放軍空軍軍醫(yī)大學(xué)陜西省 211工程院校

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【學(xué)位級別】：博士

【部分圖文】：

肺感染與損傷的“惡性循環(huán)”假說

空軍軍醫(yī)大學(xué)博士學(xué)位論文-28-的間質(zhì)能夠直接使上皮細(xì)胞向細(xì)支氣管表型分化，而當(dāng)其數(shù)量增加后可誘導(dǎo)上皮細(xì)胞向肺泡分化[93]。圖2肺早期發(fā)育中內(nèi)皮和間質(zhì)的相互作用及相關(guān)信號通路（引自AkramKM,etal.IntJMolSci,2016）2.2氣管和近端氣道干細(xì)胞人和小鼠的氣管和近端氣道都整齊排列著假性層狀上皮，其由基底細(xì)胞和腔內(nèi)細(xì)胞組成。腔內(nèi)細(xì)胞包括分泌細(xì)胞，纖毛細(xì)胞和神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞。其中分泌細(xì)胞的特征是表達(dá)分泌球蛋白家族1a成員1（secretoglobinfamily1amember1，Scgb1a1），基底細(xì)胞被認(rèn)為是存在于上氣道中的重要干細(xì)胞，其主要表達(dá)P63、KRTR5、KRT14、神經(jīng)生長因子受體（nervegrowthfactorreceptor,NFGR）和細(xì)胞表面標(biāo)志物PDPN[94,95]。存在于人和小鼠肺內(nèi)的這種基底細(xì)胞具有良好的增殖和自我更新能力，能夠分化為分泌細(xì)胞和纖毛細(xì)胞[96,97]。最近研究發(fā)現(xiàn)在H1N1流感病毒誘導(dǎo)的小鼠肺損傷模型中P63+的基底細(xì)胞可以快速增殖并遷移到受損的肺泡區(qū)域，然后這些同時表達(dá)KRTR5的遷移的細(xì)胞在肺內(nèi)離散并表達(dá)典型的肺泡相關(guān)標(biāo)志物,提示P63+KRT5+細(xì)胞群體在肺病毒性損傷重建中的重要作用[18]。見圖3。2.3遠(yuǎn)端氣道干細(xì)胞如圖3所示，肺的遠(yuǎn)端細(xì)支氣管區(qū)域由單層上皮構(gòu)成包括杯狀分泌細(xì)胞

空軍軍醫(yī)大學(xué)博士學(xué)位論文-30-的細(xì)胞，其大約占到氣體交換的肺泡表面的95%，AECII分泌表面活性物質(zhì)防止肺泡坍塌[107]。一直以來AECII都被認(rèn)為是AECI的祖細(xì)胞，在肺組織正常周轉(zhuǎn)期和損傷后對AECI進(jìn)行補充。大量研究已經(jīng)證明了肺泡損傷可引起AECII的增殖并分化為AECI達(dá)到修復(fù)肺泡的目的[108-113]。在體外三維培養(yǎng)條件下，AECII來源的肺前體細(xì)胞可以分化成為AECI及AECII。小鼠體內(nèi)的譜系追蹤試驗也證實這些細(xì)胞可以在動物體內(nèi)分化成為成熟的肺泡上皮細(xì)胞[114]。在小鼠肺的特定區(qū)域中還發(fā)現(xiàn)了發(fā)現(xiàn)另一組Scgb1a1+和SP-C+細(xì)胞，被稱為細(xì)支氣管肺泡干細(xì)胞（bronchioalveolarstemcell,BASC）。這些BASCs在博萊霉素（bleomycin,BLM）誘導(dǎo)肺損傷后可在體內(nèi)可擴(kuò)增，體外實驗可發(fā)現(xiàn)該細(xì)胞可克隆擴(kuò)增并分化向細(xì)支氣管和肺泡[115]。然而，譜系追蹤研究發(fā)現(xiàn)在肺發(fā)育過程中或肺泡高氧損傷后BASC并不參與肺泡重建[116]。圖3成體肺內(nèi)源性干細(xì)胞的分化（引自AkramKM,etal.IntJMolSci,2016）


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