cGMP-AMP合成酶在狼瘡樣自身免疫疾病和早衰癥中的作用
發(fā)布時(shí)間：2021-11-10 03:41
DNA在細(xì)胞質(zhì)中異常積累將引發(fā)強(qiáng)烈的免疫應(yīng)答。cGMP-AMP（cGAMP）合成酶（cGAS）是一種細(xì)胞質(zhì)DNA傳感器,與DNA的結(jié)合不依賴于其來源和序列,活化的cGAS催化合成cGAMP,cGAMP作為第二信使結(jié)合并激活接頭蛋白STING（Stimulator of Interferon Genes）,誘導(dǎo)I型干擾素（Type-I interferons,IFNs）和其他細(xì)胞因子的表達(dá)。我們的實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示cGAS在自身DNA引起的自身免疫疾病以及早衰癥中發(fā)揮重要作用。TREX1（Three prime repair exonuclease 1）是一種細(xì)胞質(zhì)DNA核酸外切酶,可清除釋放到細(xì)胞質(zhì)中的DNA。TREX1基因突變將導(dǎo)致一系列人類自身免疫性疾病,包括Aicardi-Goutières綜合征（Aicardi-Goutières syndrome,AGS）、家族性凍瘡狼瘡（Familial chilblain lupus,FCL）和系統(tǒng)性紅斑狼瘡（Systemic lupus erythematosus,SLE）。為了更好地模擬人類免疫疾病,我們利用CRISPR-Cas9技術(shù)構(gòu)建了...
【文章來源】：福建師范大學(xué)福建省
【文章頁數(shù)】：145 頁
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【部分圖文】：
cGAS介導(dǎo)的DNA識(shí)別通路（根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道總結(jié)繪制）
福建師范大學(xué)肖楠陽博士學(xué)位論文-8-究表明，RNaseH2的突變（也發(fā)生在AGS患者中）通過cGAS-STING導(dǎo)致小鼠I型IFN的產(chǎn)生增加[63,64]。除了核酸酶介導(dǎo)的DNA代謝異常外，間隔在細(xì)胞核和線粒體的DNA（mtDNA）意外釋放也可以作為cGAS的觸發(fā)因素，并最終促成自身免疫或自身炎癥的發(fā)生。研究發(fā)現(xiàn)SLE患者和患有肉芽腫病的個(gè)體自發(fā)地將氧化的mtDNA釋放到細(xì)胞質(zhì)，這激活了STING依賴性I型IFN的產(chǎn)生[65]�？偟膩碚f，這些研究表明了cGAS負(fù)責(zé)介導(dǎo)自身DNA觸發(fā)的自身炎癥綜合征。此外，通過早發(fā)性血管病變和肺部炎癥的患者基因鑒定，發(fā)現(xiàn)這些自身炎癥疾病與STING基因的功能獲得突變有關(guān)[66]。由STING突變引起的疾病被歸類為SAVI（在嬰兒期發(fā)作的“STING-相關(guān)血管病變”），主要影響皮膚、血管和肺。除了發(fā)生皮膚炎癥，如潰瘍和皮膚壞死外，SAVI患者還可能發(fā)生廣泛的肺部損傷，導(dǎo)致肺纖維化和呼吸困難。STING基因的功能獲得性突變使得其對(duì)cGAMP的刺激更加敏感，并導(dǎo)致包括血管內(nèi)皮細(xì)胞在內(nèi)的多種細(xì)胞產(chǎn)生的干擾素增加。這些結(jié)果為cGAMP激活STING引起人類自身炎癥性疾病提供了直接證據(jù)。圖2cGAS在介導(dǎo)自身免疫性疾病中的作用（根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道總結(jié)繪制）
608G突變可以激活改位點(diǎn)上隱蔽的剪接位點(diǎn)，從而產(chǎn)生截短的PrelaminA轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物，最終形成的了缺失50個(gè)氨基酸的蛋白（Progerin）[113]。在正常條件下，prelaminA經(jīng)歷一系列翻譯后修飾以生成成熟的LaminA并隨后摻入核膜。ZMPSTE24內(nèi)切蛋白酶對(duì)于LaminA蛋白的成熟及從核膜中釋放出來并定位于核纖層起著關(guān)鍵的作用。prelaminA上ZMPSTE24第二個(gè)切割位點(diǎn)正是典型HGPS的個(gè)體所缺失的50個(gè)氨基酸。因此，突變的LaminA蛋白被永久性地法尼基化并不可逆地錨定在核膜中[115]（LaminA的加工過程以及引發(fā)早衰癥的prelaminA和progerin的生成如圖3所示）。由于Progerin蛋白的積累破壞了laminA的正常功能，導(dǎo)致核異常，如核纖層增厚、氣泡狀細(xì)胞核、異染色質(zhì)結(jié)構(gòu)丟失和核孔復(fù)合物聚集[116]。因此，Progerin介導(dǎo)的細(xì)胞核畸變將導(dǎo)致細(xì)胞周期停滯并經(jīng)歷細(xì)胞衰老[117]。在HGPS患者中，細(xì)胞被誘導(dǎo)并加速衰老，這可能是導(dǎo)致病理性衰老綜合征的原因之一。圖3成熟LaminA的加工過程(根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道繪制)2003年，科學(xué)家確定蛋白progerin與此病有關(guān)。Progerin是laminA蛋白的錯(cuò)誤版本，通常情況下，laminA幫助鞏固細(xì)胞核，但是progerin卻會(huì)導(dǎo)致畸形的細(xì)胞核和高于正常水平的DNA損傷。多年來科學(xué)家對(duì)于progerin的了解僅限于此。核
本文編號(hào)：3486504
【文章來源】：福建師范大學(xué)福建省
【文章頁數(shù)】：145 頁
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【部分圖文】：
cGAS介導(dǎo)的DNA識(shí)別通路（根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道總結(jié)繪制）
福建師范大學(xué)肖楠陽博士學(xué)位論文-8-究表明，RNaseH2的突變（也發(fā)生在AGS患者中）通過cGAS-STING導(dǎo)致小鼠I型IFN的產(chǎn)生增加[63,64]。除了核酸酶介導(dǎo)的DNA代謝異常外，間隔在細(xì)胞核和線粒體的DNA（mtDNA）意外釋放也可以作為cGAS的觸發(fā)因素，并最終促成自身免疫或自身炎癥的發(fā)生。研究發(fā)現(xiàn)SLE患者和患有肉芽腫病的個(gè)體自發(fā)地將氧化的mtDNA釋放到細(xì)胞質(zhì)，這激活了STING依賴性I型IFN的產(chǎn)生[65]�？偟膩碚f，這些研究表明了cGAS負(fù)責(zé)介導(dǎo)自身DNA觸發(fā)的自身炎癥綜合征。此外，通過早發(fā)性血管病變和肺部炎癥的患者基因鑒定，發(fā)現(xiàn)這些自身炎癥疾病與STING基因的功能獲得突變有關(guān)[66]。由STING突變引起的疾病被歸類為SAVI（在嬰兒期發(fā)作的“STING-相關(guān)血管病變”），主要影響皮膚、血管和肺。除了發(fā)生皮膚炎癥，如潰瘍和皮膚壞死外，SAVI患者還可能發(fā)生廣泛的肺部損傷，導(dǎo)致肺纖維化和呼吸困難。STING基因的功能獲得性突變使得其對(duì)cGAMP的刺激更加敏感，并導(dǎo)致包括血管內(nèi)皮細(xì)胞在內(nèi)的多種細(xì)胞產(chǎn)生的干擾素增加。這些結(jié)果為cGAMP激活STING引起人類自身炎癥性疾病提供了直接證據(jù)。圖2cGAS在介導(dǎo)自身免疫性疾病中的作用（根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道總結(jié)繪制）
608G突變可以激活改位點(diǎn)上隱蔽的剪接位點(diǎn)，從而產(chǎn)生截短的PrelaminA轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物，最終形成的了缺失50個(gè)氨基酸的蛋白（Progerin）[113]。在正常條件下，prelaminA經(jīng)歷一系列翻譯后修飾以生成成熟的LaminA并隨后摻入核膜。ZMPSTE24內(nèi)切蛋白酶對(duì)于LaminA蛋白的成熟及從核膜中釋放出來并定位于核纖層起著關(guān)鍵的作用。prelaminA上ZMPSTE24第二個(gè)切割位點(diǎn)正是典型HGPS的個(gè)體所缺失的50個(gè)氨基酸。因此，突變的LaminA蛋白被永久性地法尼基化并不可逆地錨定在核膜中[115]（LaminA的加工過程以及引發(fā)早衰癥的prelaminA和progerin的生成如圖3所示）。由于Progerin蛋白的積累破壞了laminA的正常功能，導(dǎo)致核異常，如核纖層增厚、氣泡狀細(xì)胞核、異染色質(zhì)結(jié)構(gòu)丟失和核孔復(fù)合物聚集[116]。因此，Progerin介導(dǎo)的細(xì)胞核畸變將導(dǎo)致細(xì)胞周期停滯并經(jīng)歷細(xì)胞衰老[117]。在HGPS患者中，細(xì)胞被誘導(dǎo)并加速衰老，這可能是導(dǎo)致病理性衰老綜合征的原因之一。圖3成熟LaminA的加工過程(根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道繪制)2003年，科學(xué)家確定蛋白progerin與此病有關(guān)。Progerin是laminA蛋白的錯(cuò)誤版本，通常情況下，laminA幫助鞏固細(xì)胞核，但是progerin卻會(huì)導(dǎo)致畸形的細(xì)胞核和高于正常水平的DNA損傷。多年來科學(xué)家對(duì)于progerin的了解僅限于此。核
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