肝細(xì)胞肝癌是最為常見(jiàn)的肝臟原發(fā)腫瘤,每年約有74.55萬(wàn)人因肝癌死亡,具有發(fā)現(xiàn)遲,惡性程度高等特點(diǎn),且肝癌目前是世界上癌癥致死率最高的腫瘤之一。索拉非尼是目前臨床用于肝癌治療的唯一一線靶向分子藥物,研究表明其能增加晚期肝癌患者的總體生存率,但存在價(jià)格昂貴、毒副作用發(fā)生頻繁、個(gè)別患者發(fā)生耐藥等情況。因此,研究具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的新型肝癌治療藥物迫在眉睫。BZG是一種化學(xué)結(jié)構(gòu)與索拉非尼相似的多靶點(diǎn)酶抑制劑,我們前期藥代/藥動(dòng)學(xué)研究表明,BZG可以快速而廣泛地分布到動(dòng)物臟器和組織,且BZG可以有效抑制多種肝癌細(xì)胞的生長(zhǎng)。因此考慮到索拉非尼的毒副作用與耐藥情況,本文擬探討B(tài)ZG、BZG與索拉非尼聯(lián)合用藥的體內(nèi)外抗肝癌作用以及BZG抗肝癌的作用機(jī)制,為BZG以及BZG聯(lián)合用藥開(kāi)發(fā)提供依據(jù)。關(guān)于BZG在體內(nèi)的主要存在形式、代謝情況以及參與介導(dǎo)的代謝酶等目前尚未闡明,因此本文擬同時(shí)應(yīng)用體內(nèi)外代謝模型研究BZG在體內(nèi)的代謝過(guò)程,分析其代謝產(chǎn)物的生物活性。方法:1.通過(guò)CCK-8法和細(xì)胞克隆形成實(shí)驗(yàn)觀察BZG及BZG與索拉非尼聯(lián)合用藥對(duì)肝癌細(xì)胞Hep3B、SMMC-7721、Hep G2、Huh-7存活率... 

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【部分圖文】：

1 BZG結(jié)構(gòu)式22

根據(jù)表1.4.1.4,表1.4.1.5及表1.4.1.6與圖1.4.1.1(B)結(jié)果,后續(xù)實(shí)驗(yàn)分別選用索拉非尼8μM及BZG 32μM與索拉非尼8μM聯(lián)合應(yīng)用作為實(shí)驗(yàn)組。從圖1.4.1.1(B)中我們發(fā)現(xiàn),隨著索拉非尼濃度升高,4種癌細(xì)胞存活率逐漸下降,甚至為零。換言之,隨著治療效果提升,高濃度索拉非尼毒性也逐漸增大。1.4.2 細(xì)胞克隆形成實(shí)驗(yàn)結(jié)果

在細(xì)胞克隆形成實(shí)驗(yàn)中,隨著B(niǎo)ZG濃度升高,肝癌細(xì)胞Hep3B細(xì)胞克隆形成明顯減少,但單藥索拉非尼的效果仍然明顯優(yōu)于BZG,而兩藥聯(lián)合使用與BZG單藥或索拉非尼單藥應(yīng)用相比較也未見(jiàn)明顯優(yōu)勢(shì)。而在肝癌細(xì)胞SMMC-7721細(xì)胞中,隨著B(niǎo)ZG濃度升高,未見(jiàn)明顯細(xì)胞克隆形成抑制現(xiàn)象,單藥索拉菲尼及聯(lián)用亦均未表現(xiàn)出明顯優(yōu)勢(shì)。但是我們發(fā)現(xiàn)對(duì)于Huh-7細(xì)胞而言,隨著濃度增加,BZG可以明顯抑制Huh-7細(xì)胞細(xì)胞克隆形成,另外BZG與索拉非尼聯(lián)用后效果較BZG單藥使用效果要好。對(duì)Hep G2細(xì)胞來(lái)說(shuō),BZG和索拉菲尼聯(lián)用后藥效明顯優(yōu)于兩種藥物單獨(dú)使用,且BZG抑制細(xì)胞克隆形成的效果也明顯優(yōu)于索拉非尼(如圖1.4.2所示)。因此BZG具有抗肝癌細(xì)胞生長(zhǎng)的作用,且抗癌效果呈濃度依賴(lài),而對(duì)于不同種類(lèi)的肝癌細(xì)胞而言,BZG可能比索拉菲尼更具有治療優(yōu)勢(shì),且聯(lián)用后效果可能更好。1.4.3 Hoechst33342 染色法檢測(cè)細(xì)胞凋亡結(jié)果

【參考文獻(xiàn)】：
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博士論文
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本文編號(hào)：3473817