研究背景肝細(xì)胞肝癌（Hepatocellular Carcinoma,HCC）是世界上最為常見的腫瘤之一,其死亡率極高,肝細(xì)胞肝癌患者占所有肝癌患者的90%。導(dǎo)致肝癌患者預(yù)后差的主要原因是復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移。針對改善肝癌生存的治療策略尚未取得滿意的效果。因此,進(jìn)一步闡明肝癌信號通路在惡性腫瘤調(diào)控中的作用,可能有助于發(fā)現(xiàn)肝癌治療中新的有效分子靶點。RhoGAPs（RhoGTPase-activating proteins,RhoGTP酶活化蛋白）可以增加RhoGTPases固有的水解活性,導(dǎo)致RhoGTPases水解加速而失活。RhoGAPs常常在腫瘤中低表達(dá),普遍參與調(diào)控細(xì)胞的增殖及遷移。RhoGAPs是一種新的癌癥生物標(biāo)志物,DLC-1/2、STARD13在肝癌中低表達(dá),PIK3R1在前列腺癌中低表達(dá),β-chimerin在乳腺癌中低表達(dá),ARHGAP8在結(jié)腸癌和乳腺癌中低表達(dá),ARHGAP20在白血病中低表達(dá)。因此,主流觀點認(rèn)為RhoGAPs發(fā)揮抑癌作用。然而,最近的研究顯示ARHGAP11A在結(jié)腸癌及乳腺癌中高表達(dá)且發(fā)揮促癌作用,與傳統(tǒng)觀點不一致。在結(jié)腸癌及乳腺癌中,ARHGAP11A通... 

【文章來源】：中國人民解放軍空軍軍醫(yī)大學(xué)陜西省 211工程院校

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【學(xué)位級別】：博士

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HCC常見病因及發(fā)展過程（CurrentChemicalGenomicsandTranslationalMedicine,2018）

空軍軍醫(yī)大學(xué)博士學(xué)位論文-17-PDGF），這些信號通路在肝癌的發(fā)生、發(fā)展過程中起到重要作用，如圖2所示。圖2：參與HCC的信號通路（CurrentPharmaceuticalDesign,2017）2.1Wnt/β-Catenin信號通路與HCCWnt/β-Catenin在進(jìn)化上高度保守，在腫瘤發(fā)生、生長、轉(zhuǎn)移、分化及凋亡等過程發(fā)揮重要作用。上游分子對該通路的異常激活是主要的致癌驅(qū)動因素，約25%的Wnt/β-Catenin異常激活見于HCV導(dǎo)致的HCC[35]。β-Catenin被CTNNB1基因編碼，是Wnt激活的一個標(biāo)志。Wnt通路通過配體與卷曲蛋白(Fz)和低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白5/6(LRP5/6)結(jié)合而激活。Wnt失活時，大部分β-Catenin在細(xì)胞膜上與E-cadherin相結(jié)合，而細(xì)胞質(zhì)中的β-Catenin通過絲氨酸蘇氨酸激酶-Iα（serine-threoninekinase-Ialpha,CK1α）、糖原合成酶激酶-3β(glycogensynthasekinase3β,GSK3-β)、支架蛋白、AXIN、腺瘤性息肉病基因(Adenomatouspolyposiscoli,APC)調(diào)控在特定的絲氨酸殘基上處于磷酸化狀態(tài)。Wnt激活時，β-Catenin可以由細(xì)胞漿轉(zhuǎn)入細(xì)胞核中與TCF/LEF互相協(xié)調(diào)進(jìn)而發(fā)揮轉(zhuǎn)錄激活作用，導(dǎo)致多蛋白激活劑復(fù)合物的形成，包括：Pygopus家族基因及B細(xì)胞淋巴瘤因子9（BcI9），進(jìn)而激活Wnt靶基因，如C-MYC,CYCLIND1,SURVIVIN,C-JUN,VEGF,matrixmetalloproteinase-7(MMP-7),CD44等。17-40%的HCC中由于不同機(jī)制而出現(xiàn)Wnt信號通路反常，這些機(jī)制包括：β-Catenin核內(nèi)聚集，CTNNB1外顯子突變，GSK3-β、酪蛋白激酶失去活性，腫瘤抑制基因APC甲基化，E-cadherin及Wnt配體增加[36]。另外，ARID1A與ARID2在大多數(shù)HCC中發(fā)生突變，而這些突變與CTNNB1突變息息相關(guān)[37]。研究顯示：GPC3在體內(nèi)外可以通過刺激Wnt信號通路

空軍軍醫(yī)大學(xué)博士學(xué)位論文-22-圖3：BCLC分期及治療策略（Gastroenterology,2016）表四：其他HCC分期系統(tǒng)（HepatologyInternational,2018）

【參考文獻(xiàn)】：
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