細(xì)胞凋亡逃逸是腫瘤的六大特征之一,靶向腫瘤細(xì)胞凋亡治療癌癥一直是抗腫瘤藥物研發(fā)的主要方式之一。腫瘤細(xì)胞凋亡受多種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路、蛋白和內(nèi)源小分子調(diào)控,是一個非常復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)。其中,較早開始研究的是凋亡信號通路相關(guān)蛋白,如IAP家族蛋白,目前已有多個IAP小分子在進(jìn)行臨床I期和II期的研究。核受體是細(xì)胞凋亡調(diào)控中非常重要的一環(huán),在結(jié)合其內(nèi)源性配體后,核受體被激活進(jìn)而調(diào)控眾多的細(xì)胞凋亡相關(guān)的基因轉(zhuǎn)錄。其中比較特別的是,孤兒核受體Nur77。Nur77接受凋亡信號后從細(xì)胞核向線粒體轉(zhuǎn)位,并通過直接的相互作用將抗凋亡蛋白BCL-2轉(zhuǎn)變成促凋亡蛋白。研究發(fā)現(xiàn)活性氧（ROS）在細(xì)胞中的作用類似于第二信使,能調(diào)控眾多蛋白和信號通路。靶向直接調(diào)控ROS的蛋白是腫瘤細(xì)胞凋亡調(diào)控的新思路。來源于中草藥的天然產(chǎn)物種類繁多,化學(xué)空間巨大,生物學(xué)活性廣泛,其中很多都有誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡的表型。本文結(jié)合上述因素進(jìn)行三方面的課題研究。第一個方面,是從小分子誘導(dǎo)cIAP1蛋白發(fā)生二聚化進(jìn)而降解的現(xiàn)象入手,結(jié)合文獻(xiàn)中cIAP1的氨基酸殘基突變實驗,采用分子動力學(xué)模擬的方法,解釋了在小分子誘導(dǎo)cIAP1二聚化降解過程中,關(guān)鍵殘... 

【文章來源】：中國科學(xué)院大學(xué)(中國科學(xué)院上海藥物研究所)上海市

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細(xì)胞凋亡的外部途徑和內(nèi)部途徑

第1章靶向細(xì)胞凋亡相關(guān)靶標(biāo)蛋白及藥物研發(fā)進(jìn)展5單BH3結(jié)構(gòu)域成員眾多，根據(jù)是否直接結(jié)合并激活Bax/Bak可細(xì)分為激活子（直接結(jié)合Bax/Bak）和增敏子（不直接結(jié)合Bax/Bak）。圖1.2BCL-2家族蛋白成員分類。[19]Figure1.2FamilymemberofBCL-2.1.2.1.1BCL-2家族蛋白的生物學(xué)功能細(xì)胞凋亡的開關(guān)，主要是由BCL-2家族的抗凋亡成員與促凋亡成員之間的平衡來控制的。例如，BCL-2蛋白與最接近它的家族成員BCL-XL、BCL-w、MCL-1，是細(xì)胞凋亡的抑制因子，它們在很大程度上是通過結(jié)合并抑制促凋亡的Bax與Bak蛋白發(fā)揮抗凋亡作用。僅僅是BCL-2蛋白的表達(dá)，并不會導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的異常增殖。然而，BCL-2蛋白過表達(dá)的同時促進(jìn)腫瘤生長的基因也同步表達(dá)，腫瘤發(fā)生的幾率則會顯著增加[16]。類似地，在多種類型的腫瘤細(xì)胞中也觀察到了促進(jìn)細(xì)胞凋亡的關(guān)鍵蛋白如Bax和Bak的基因功能缺陷。BCL-2家族蛋白調(diào)節(jié)線粒體途徑凋亡的方式有很多種假說模型[20]。大致而言，BCL-2家族促凋亡蛋白通過其BH3結(jié)構(gòu)域中心的疏水α螺旋與BCL-2家族的抗凋亡蛋白相結(jié)合，這種結(jié)合可以使得促凋亡蛋白的功能受抑制從而達(dá)到凋亡抑制的效應(yīng)，例如圖1.3所示，BCL-2蛋白通過其表面疏水的大溝（groove）結(jié)合在Bax蛋白的BH3結(jié)構(gòu)域上使得細(xì)胞存活下來并進(jìn)一步演化成腫瘤細(xì)胞[21]。

靶向腫瘤凋亡相關(guān)靶標(biāo)的先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)及作用機制研究6圖1.3BCL-2結(jié)合Bax促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖的機制[21]。Figure1.3BCL-2andBaxinteractionpromotestumorcellproliferation.1.2.1.2BCL-2家族蛋白的小分子抑制劑研究進(jìn)展靶向BCL-2家族蛋白的小分子抑制劑有如下的四大特征：（1）誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的活性基于對Bax/Bak蛋白的調(diào)控；（2）靶向靶標(biāo)蛋白的親和力水平不能明顯比蛋白內(nèi)源性配體蛋白的親和力差，通常親和力應(yīng)在納摩爾水平；（3）結(jié)合在BCL-2家族抗凋亡蛋白上表現(xiàn)出的細(xì)胞表型與BCL-2抗凋亡蛋白的細(xì)胞表達(dá)量和生物學(xué)功能密切相關(guān)；（4）動物水平能調(diào)控與靶標(biāo)蛋白（BCL-2家族抗凋亡蛋白）相關(guān)的標(biāo)志分子的表達(dá)量或者活性[22]。靶向BCL-2家族蛋白的小分子結(jié)構(gòu)上通常為BH3結(jié)構(gòu)域的模擬小分子（BH3mimetics），該類小分子結(jié)合在抗凋亡BCL-2蛋白的疏水溝上競爭BH3結(jié)構(gòu)域的結(jié)合多肽。如圖1.4所示，以ABT-263結(jié)合BCL-XL和BH3結(jié)構(gòu)域多肽結(jié)合BCL-XL為例展示小分子的結(jié)合模式。

【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
[1]Targeting ERK,an Achilles’ Heel of the MAPK pathway,in cancer therapy[J]. Feifei Liu,Xiaotong Yang,Meiyu Geng,Min Huang.  Acta Pharmaceutica Sinica B. 2018(04)
[2]土木香內(nèi)酯對RPMI-8226細(xì)胞的增殖抑制作用及其相關(guān)機制研究[J]. 姚瑤,孫月月,夏丹丹,牛銘山,趙愷,李振宇,曾令宇,徐開林.  中國實驗血液學(xué)雜志. 2015(05)



本文編號：3423136