癌癥已經(jīng)成為威脅全人類生命的主要公共健康問題。盡管隨著癌癥診斷和治療技術(shù)的進步,全球整體癌癥死亡率呈小幅下降趨勢,但由于發(fā)病率的逐年提高,每年因癌癥致死的人數(shù)卻一直居高不下,并呈現(xiàn)上升趨勢。以免疫檢查點阻斷劑（ICBs）（如PD-1/PD-L1抗體）為代表的腫瘤免疫療法的出現(xiàn),為癌癥治療帶來了新的希望。研究發(fā)現(xiàn),腫瘤內(nèi)有大量抗腫瘤T細胞浸潤的病人（“熱”腫瘤）通常對免疫療法有較好的響應(yīng),而瘤內(nèi)無T細胞浸潤的病人（“冷”腫瘤）通常對免疫療法無響應(yīng);并且瘤內(nèi)T細胞的浸潤情況與癌癥病人的預(yù)后呈正相關(guān)。這提示我們,抗腫瘤T細胞的存在對癌癥治療是至關(guān)重要的。在眾多免疫療法中,腫瘤疫苗因其具有強大的腫瘤抗原特異性CD8⁺T細胞誘導(dǎo)能力,而受到越來越多的關(guān)注。然而,由于免疫抑制性腫瘤微環(huán)境（TME）的存在,阻止了疫苗誘導(dǎo)的效應(yīng)CD8⁺T細胞的瘤內(nèi)浸潤和發(fā)揮抗腫瘤作用。因此,破壞TME促進CD8⁺T細胞浸潤是提高腫瘤疫苗、ICBs等免疫治療有效性的必要手段。腫瘤中除了癌細胞外,還包含免疫細胞、周皮細胞、上皮細胞、脂肪細胞、癌癥相關(guān)成纖維... 

【文章來源】：吉林大學(xué)吉林省 211工程院校 985工程院校 教育部直屬院校

【文章頁數(shù)】：160 頁

【學(xué)位級別】：博士

【部分圖文】：

-3正在進行的癌癥DNA疫苗的臨床試驗分析(A)涉及癌癥DNA疫苗的臨床試驗中癌癥類型分布情況。(B)DNA疫苗中編碼的不同抗原類型占比。(C)將癌癥DNA疫苗與其他療法(如其他免疫療法、化療、放療或佐劑)相結(jié)合的研究或僅使用DNA疫苗作為單一療法的研究。

從圖3.3-6A可以看出,4T1荷瘤小鼠的脾臟與na?ve小鼠相比明顯增大。為了弄清楚小鼠脾臟的增大是否是由于MDSCs的積累導(dǎo)致的,我們將治療實驗中的小鼠脾臟處理成單細胞懸液,并用MDSCs特異性熒光抗體(CD11b和Gr-1)染色,通過流式細胞儀分析CD11b+Gr-1+MDSCs在脾細胞中的比例。結(jié)果顯示,免疫Vec的荷瘤小鼠脾細胞中CD11b+Gr-1+MDSCs比例超過了50%;即使在接種了疫苗的荷瘤小鼠的脾細胞中,這一比例也達到了40%(圖3.3-6B)。而免疫原性小鼠脾細胞中CD11b+Gr-1+MDSCs的比例大約只有3%(圖3.3-6C)。這些結(jié)果提示荷瘤小鼠脾細胞中大量的MDSCs是由腫瘤而非疫苗誘導(dǎo)的產(chǎn)生的。并且與其他研究一致,荷瘤小鼠脾臟內(nèi)的MDSCs多數(shù)為PMN-MDSCs(CD11b+Ly-6G+Ly-6Clow),而非M-MDSCs(CD11b+Ly-6G-ly-6Chi)[127,128]。3.3.4.2 MDSCs對抗腫瘤免疫的抑制

研究表明MDSCs可以抑制T細胞分泌IL-2,進而抑制T細胞的增殖和激活[36,37]。為了探究4T1小鼠脾臟中的MDSCs是否也會抑制免疫過OsFS疫苗小鼠的脾細胞分泌IL-2,我們首先使用磁珠分選的方式純化了4T1荷瘤小鼠脾臟中的M-MDSCs和PMN-MDSCs,并將其與從免疫過OsFS疫苗的非荷瘤小鼠的脾臟中分離的脾細胞進行共培養(yǎng),并通過ELISA方法檢測培養(yǎng)上清中IL-2的濃度,以此來評價MDSCs的抑制活性。從圖3.3-7可以看出,無論是M-MDSCs還是PMN-MDSCs都顯著抑制了免疫原性小鼠脾細胞分泌survivin和FAPα特異性的IL-2。也就是說在4T1乳腺癌模型上,腫瘤誘導(dǎo)產(chǎn)生的MDSCs抑制了OsFS激起的survivin和FAPα特異性免疫反應(yīng)。3.3.5 小結(jié)


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