腦膠質(zhì)瘤是中樞神經(jīng)系統(tǒng)最常見(jiàn)的惡性腫瘤。目前臨床治療腦膠質(zhì)瘤的標(biāo)準(zhǔn)方案是:手術(shù)切除聯(lián)合放射治療和3個(gè)療程的替莫唑胺（TMZ）化療,但腦膠質(zhì)瘤對(duì)TMZ容易產(chǎn)生耐藥,導(dǎo)致患者的中位生存時(shí)間僅為14.6個(gè)月。最新研究發(fā)現(xiàn),腦膠質(zhì)瘤對(duì)TMZ的耐藥不僅與腦膠質(zhì)瘤自身基因表達(dá)相關(guān),腫瘤微環(huán)境也促進(jìn)了耐藥的產(chǎn)生。我們研究發(fā)現(xiàn)程序性死亡受體-1（PD-1）的配體（PD-L1）在耐TMZ（以下簡(jiǎn)稱耐藥）腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞中高表達(dá)。據(jù)報(bào)道,PD-L1高表達(dá)會(huì)導(dǎo)致PD-1/PD-L1信號(hào)通路持續(xù)激活,使腫瘤細(xì)胞逃避機(jī)體免疫系統(tǒng)的監(jiān)視和殺傷,并促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng),加劇腫瘤耐藥。當(dāng)我們采用特定序列的siPD-L1抑制耐藥腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞PD-L1的表達(dá)后,耐藥腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞中耐藥蛋白O⁶-甲基鳥(niǎo)嘌呤-DNA-甲基轉(zhuǎn)移酶（MGMT）的表達(dá)也明顯降低,TMZ對(duì)耐藥腦膠質(zhì)瘤的抑制作用明顯增強(qiáng)。上述結(jié)果提示,通過(guò)使用PD-L1特異的siRNA（siPD-L1）沉默耐藥腦膠質(zhì)瘤中PD-L1的表達(dá),不僅能抑制腫瘤微環(huán)境中PD-1/PD-L1通路的激活,提高機(jī)體免疫系統(tǒng)對(duì)腦膠質(zhì)瘤的殺傷作用,而且還能通過(guò)降低MGMT的表... 

【文章來(lái)源】：中國(guó)人民解放軍空軍軍醫(yī)大學(xué)陜西省 211工程院校

【文章頁(yè)數(shù)】：162 頁(yè)

【學(xué)位級(jí)別】：博士

【部分圖文】：

腦靶向siPD-L1與TMZ共遞送系統(tǒng)的構(gòu)建、環(huán)境觸發(fā)釋藥及抑制耐藥腦膠質(zhì)瘤示意圖

空軍軍醫(yī)大學(xué)博士學(xué)位論文20泛，分子靶向藥物可以通過(guò)抑制GBM血管生成等方式抑制GBM的生長(zhǎng)，也是當(dāng)前治療GBM的重要手段之一。例如，美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)（NCCN）指南和《中國(guó)中樞神經(jīng)系統(tǒng)膠質(zhì)瘤診斷與治療指南》將貝伐單抗（bevacizumab）納入用于GBM的治療中，貝伐單抗可以減少腦膠質(zhì)瘤組織內(nèi)血管的生成，并誘導(dǎo)腦膠質(zhì)瘤組織中血管的正�；�，改善腦膠質(zhì)瘤微環(huán)境，抑制腫瘤生長(zhǎng)。Reus等[38]的研究結(jié)果證實(shí)，貝伐單抗能夠明顯誘導(dǎo)腦膠質(zhì)瘤組織血管的正�；�，有效改善腦水腫�；蛑委熓墙陙�(lái)治療GBM的研究熱點(diǎn)，基因治療是利用病毒載體或非病毒載體將正�；�?qū)隚BM細(xì)胞中，或?qū)⒅虏』驈腉BM中敲除從而達(dá)到治療GBM的目的[39]。2腦靶向給藥系統(tǒng)在治療GBM方面的研究納米給藥系統(tǒng)是指從幾納米到幾百納米的一類藥物遞送載體，可用于遞送小分子化學(xué)藥物、核酸藥物、蛋白藥物等多種類型的藥物，成為腦部靶向遞藥研究的熱點(diǎn)。已有研究顯示[40-43]，納米給藥系統(tǒng)能夠攜帶藥物穿過(guò)BBB，發(fā)揮藥物的活性，尤其在納米粒表面修飾腦靶向配體后，納米�？梢酝ㄟ^(guò)腦毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞表面的受體、轉(zhuǎn)運(yùn)體或靜電吸附作用等穿過(guò)BBB（圖2），顯著提高納米粒向腦組織的遞送效率。圖2藥物穿過(guò)血腦屏障示意圖[43]2.1受體介導(dǎo)的腦靶向遞藥系統(tǒng)通過(guò)受體與配體的特異性結(jié)合介導(dǎo)納米粒穿過(guò)BBB進(jìn)入腦組織，是目前最常見(jiàn)

空軍軍醫(yī)大學(xué)博士學(xué)位論文25變時(shí)，腦實(shí)質(zhì)中的樹(shù)突狀細(xì)胞的數(shù)量顯著增多[88]。研究結(jié)果顯示，腦實(shí)質(zhì)中樹(shù)突狀細(xì)胞能夠攝取抗原并在引流淋巴結(jié)蓄積，誘導(dǎo)免疫應(yīng)答。中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生的抗原可以通過(guò)血管間隙進(jìn)入腦脊液，被腦部巨噬細(xì)胞識(shí)別并提呈，誘導(dǎo)免疫應(yīng)答[89]。3.2腦膠質(zhì)瘤微環(huán)境腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞能夠大量釋放趨化因子和生長(zhǎng)因子，促進(jìn)各種免疫細(xì)胞在腦組織內(nèi)的浸潤(rùn)，而免疫細(xì)胞在腫瘤微環(huán)境中聚集后，很快地被重新編程為免疫抑制表型的免疫細(xì)胞，直接調(diào)節(jié)腫瘤與宿主的相互作用，幫助腫瘤細(xì)胞逃避機(jī)體的免疫反應(yīng)（圖3）[90,91]。圖3腦膠質(zhì)瘤組織中免疫微環(huán)境組成示意圖[91]3.2.1GBM微環(huán)境中常見(jiàn)的免疫細(xì)胞臨床研究表明，GBM廣泛浸潤(rùn)巨噬細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞。大多數(shù)巨噬細(xì)胞來(lái)自外周血液循環(huán)中的單核細(xì)胞、腦膜巨噬細(xì)胞、腦毛細(xì)血管周圍的巨噬細(xì)胞等，在病理?xiàng)l件下被招募到腦實(shí)質(zhì)，并在腫瘤微環(huán)境中形成免疫抑制的M2表型巨噬細(xì)胞。在

【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
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