腦疾病是中國和世界人口健康面臨的主要挑戰(zhàn)。在過去的20年中,腦部疾病的發(fā)病率顯著增加,給當(dāng)今社會帶來了沉重的負(fù)擔(dān)。因此,腦作為人體最復(fù)雜的系統(tǒng),能夠有效診斷重大腦疾病的新方法新技術(shù)已成為國內(nèi)外共同關(guān)注的前沿研究熱點。雖然先進成像技術(shù)的發(fā)展已經(jīng)顯著提高了大腦病變的診斷率,但在早期病變和神經(jīng)退行性病變中的病變特征仍不清楚,其成像分辨率一般只有毫米量級,無法作為臨床最終診斷結(jié)果。而且,明確診斷必須采用染色或者特異性的免疫組化等步驟。因此,在無標(biāo)記的情況下,能夠在腦疾病中提供具有組織病理學(xué)高分辨率、快速病理診斷的醫(yī)學(xué)影像技術(shù),將為術(shù)中和術(shù)后的臨床病理學(xué)診斷研究提供重要支撐,并成為臨床醫(yī)學(xué)的迫切需求。多光子顯微技術(shù)（Multiphoton microscopy,MPM）是基于激光和生物組織相互作用的先進醫(yī)學(xué)成像技術(shù)。不需要額外的分子探針便可以在生物組織的許多內(nèi)源性成分中激發(fā)出較強的雙光子激發(fā)熒光和二次諧波產(chǎn)生信號。具有低損傷、高靈敏度、高空間分辨率等獨特優(yōu)勢,已經(jīng)廣泛應(yīng)用于生命科學(xué)的各個領(lǐng)域。因此,本文基于MPM開展并拓寬其在腦疾病中的應(yīng)用,對正常腦結(jié)構(gòu)、腦腫瘤、缺血性腦卒中、大腦局灶性皮質(zhì)發(fā)育... 

【文章來源】：福建師范大學(xué)福建省

【文章頁數(shù)】：125 頁

【學(xué)位級別】：博士

【部分圖文】：

-2030中國腦計劃框架“腦科學(xué)和類腦智能”[5]

福建師范大學(xué)博士學(xué)位論文-2-中國腦計劃“一體兩翼”的戰(zhàn)略部署和全球大腦計劃的目標(biāo)均表明，腦疾病研究已變成生命和醫(yī)學(xué)科學(xué)研究中最重要和最前沿的領(lǐng)域。腦作為人體最復(fù)雜的系統(tǒng)，能夠?qū)χ卮竽X疾病進行有效診斷的新方法新技術(shù)也成為國內(nèi)外共同關(guān)注的前沿研究熱點。腦疾病包括卒中、腦炎、阿爾茨海默并帕金森、癲癇、多發(fā)性硬化、腦腫瘤等[1]。腦疾病有很多種，每種疾病的病因都很復(fù)雜。對于常見的腦部疾病，目前臨床檢查方法主要包括影像學(xué)診斷和病理活檢。在術(shù)前診斷技術(shù)方面，臨床上常用的成像技術(shù)如圖2所示，對于腦部疾病，主要包括：核磁共振成像（Magneticresonanceimaging，MRI）、正電子掃描（Positronemissiontomography，PET）和計算機斷層掃描（Computedtomography，CT），以及由此發(fā)展起來的擴散加權(quán)成像（Diffusionweightedimaging，DWI），磁共振波譜分析和CT、MRI灌注成像，這些診斷方法在臨床醫(yī)學(xué)腦疾病診斷和鑒別診斷、治療決策和療效評價等方面都發(fā)揮了重要作用。圖2臨床常用的成像技術(shù)[6]。Fig.2Imagingtechniquescommonlyusedinclinicalpractice[6].雖然先進成像技術(shù)的發(fā)展已經(jīng)顯著提高了大腦病變的診斷率，但在許多情況下，特別是在早期病變和神經(jīng)退行性病變中，因其成像分辨率一般只有毫米量級，腦損傷的影像學(xué)表現(xiàn)并不明顯。例如正常腦組織與周圍水腫區(qū)域無法準(zhǔn)確區(qū)分等，其性質(zhì)不能通過現(xiàn)有的成像技術(shù)明確定義。而且，這些方法主要從組織的物理學(xué)特性或者生理學(xué)角度進行成像診斷，也無法作為臨床最終診斷結(jié)果。在術(shù)中診斷技術(shù)方面，神經(jīng)外科醫(yī)生在癲癇手術(shù)中也常用電生理的研究手段，實時記錄神經(jīng)細(xì)胞的電信號傳遞來確定切除邊界。但限于有限數(shù)量的神經(jīng)細(xì)胞，并無法看到所記錄的細(xì)胞形態(tài)與空間位置，獲得的是?

緒論-3-斷，尤其是深部腦區(qū)和腦功能區(qū)域，病理活檢通常是首選的方案，然后再制定診療策略。病理活檢的流程如圖3所示�；罱M織檢查是臨床疾病診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，可有效診斷疾病的病理狀態(tài)，為后期治療提供指導(dǎo)�；顧z中最重要的步驟是組織病理學(xué)檢查。圖3病理活檢的流程。Fig.3Theprocessofpathologicalbiopsy.組織病理學(xué)技術(shù)，無論是在標(biāo)準(zhǔn)的蘇木精和伊紅（H&E）染色組織切片中觀察微觀結(jié)構(gòu)，還是在特殊的免疫組化染色中選擇性標(biāo)記分子，都有著悠久的發(fā)展歷史，許多流程步驟可以追溯到19世紀(jì)末。而且，無論在基礎(chǔ)研究的生物實驗室、臨床實驗室，還是在疾病診斷的醫(yī)院病理實驗室，也都具有重要的應(yīng)用價值。然而，目前的組織病理學(xué)技術(shù)有一些局限性。首先，組織的組織化學(xué)處理，包括固定、包埋、切片和染色，會導(dǎo)致人工偽影和一些生物成分的丟失，從而決定了后續(xù)基于圖像的組織病理學(xué)觀察和解釋的主觀性。第二，典型的組織學(xué)處理，如福爾馬林固定和石蠟包埋，需要一系列繁瑣的過程以及大量的時間，從幾小時到幾天不等。僅在美國，每年就有2.7萬多名訓(xùn)練有素的組織技術(shù)人員制造出約4000萬個組織塊，即產(chǎn)生3億多張顯微鏡載玻片。15000名病理學(xué)家對這些片依靠模式匹配、心理數(shù)據(jù)庫檢索技能和共享解釋來做出主觀診斷。這些過程不僅耗時而且耗費大量人力資源，延誤診斷，提高病人的壓力，還產(chǎn)生了巨大的社會經(jīng)濟負(fù)擔(dān)。同時，常規(guī)組織病理切片制作過程中獲得的未染色的病理白片，在顯微鏡下無法識別細(xì)胞和組織的清晰結(jié)構(gòu)，明確診斷必須采用染色或者特異性的免疫組化等步驟。近年來，盡管對組織切片進行結(jié)構(gòu)成像不斷出現(xiàn)了新的標(biāo)記方法，例如熒光分子、納米顆粒、基因表達(dá)熒光蛋白等，可以使生物學(xué)家能夠?qū)ι锝M織中的各種成


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