JMJD8是含有JmjC結(jié)構(gòu)域的組蛋白去甲基化酶家族成員之一,該家族成員可對多個組蛋白或非組蛋白賴氨酸位點進行去甲基化修飾,廣泛參與細胞內(nèi)各種生物學(xué)進程。過去的研究表明,JMJD8定位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng),可與PKM2作用參與調(diào)控細胞代謝和血管生成。盡管JMJD8在相關(guān)生物學(xué)進程中起著重要的作用,但其具體的分子作用機制還尚未報道。本研究以JMJD8介導(dǎo)的AKT相關(guān)信號通路為核心,首次揭示了 JMJD8作為一個負調(diào)控因子,參與腫瘤細胞增殖、DNA損傷修復(fù)以及侵襲和轉(zhuǎn)移多個生物學(xué)過程。第一部分:JMJD8參與調(diào)控腫瘤細胞增殖和輻射損傷修復(fù)DNA雙鏈斷裂損傷被認為是輻射導(dǎo)致的最重要的染色質(zhì)損傷。在本研究中,我們發(fā)現(xiàn)在腫瘤細胞中抑制JMJD8的表達促進細胞增殖,并且通過增強非同源末端連接修復(fù)關(guān)鍵蛋白Ku70和Ku80的表達減弱電離輻射或化療藥物依托泊苷誘導(dǎo)的DNA雙鏈斷裂損傷水平。進一步研究發(fā)現(xiàn),JMJD8通過AKT/NF-κB/COX-2信號通路介導(dǎo)Ku70/Ku80的表達,調(diào)控電離輻射和化療藥物誘導(dǎo)的DNA雙鏈斷裂損傷修復(fù)。表明JMJD8可能是提高腫瘤放化療敏感性的藥物靶點。第二部分:JMJD8影響腫... 

【文章來源】：中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)安徽省 211工程院校 985工程院校

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【學(xué)位級別】：博士

【部分圖文】：

圖１．１組蛋白甲基化修飾酶及作用位點Ｍ??Ｆｉｇｕｒｅ?１．１?Ｈｉｓｔｏｎｅ?ｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ?ｍｏｄｉｆｙｉｎｇ?ｅｎｚｙｍｅｓ?ａｎｄ?ｃａｔａｌｙｔｉｃ?ｓｉｔｅｓ．??

?第一章緒論???ＬＳＤ１??－ｕ?Ｍ－ＳＨ？?ＬＳＤ１?⑴?ｗｍＨ?⑵??，Ｈ／Ｎ?偏ｉ?＾?ＮＨ／??Ｐ?ｆ?＼?ｚ１?Ｊ??ＦＡＤ?ＦＡＤＨ，?■圓＿丨＿＿丨?？??、?Ｖ?Ｊ?、?廣?ｖ?、??丫丫?１人ｒ?Ｄ??〇?Ｈ?〇?Ｈ?０??Ｍｏｎ?〇－ｍｅｔ?ｈｙｉ?ｌｙｓｉｎｅ?Ｌｙｓｉｎｅ??圖１．２?ＬＳＤｌ拮抗組蛋白甲基化修飾的作用機制網(wǎng)??Ｆｉｇｕｒｅ?１．２?Ｃｈｅｍｉｃａｌ?ｍｅｃｈａｎｉｓｍ?ｂｙ?ＬＳＤ１?ａｎｔａｇｏｎｉｚｅ?ｈｉｓｔｏｎｅ?ｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ．??２．?ＪｍｊＣ家族??ＪｕｍｏｎｊｉＣ?ＵｍｊＣ）結(jié)構(gòu)域蛋白是一類可以催化多種氧化反應(yīng)的氧化還原酶家??族，并且具有高度保守的ＪｍｊＣ結(jié)構(gòu)域【５６］。在突變胚胎的發(fā)育過程中，Ｊｕｍｏｎｊｉ蛋??白（日語中的意思是十字形）的突變會導(dǎo)致神經(jīng)板中的十字樣畸形，因此Ｔａｋｅｕｃｈｉ??于１９９５年首次分類命名該蛋白［５７，５８］。最初Ｊｕｍｏｎｊｉ蛋白被報道有兩個保守的結(jié)??構(gòu)域，由于有許多蛋白質(zhì)只有這兩個結(jié)構(gòu)域中的一個，因此其中之一被進一步分??為兩個結(jié)構(gòu)域，一個是ｊｍｊＮ結(jié)構(gòu)域，一個是ＡＴ－ｒｉｃｈ相互作用結(jié)構(gòu)域（ＡＲＩＤ）。??ＡＲＩＤ是一個ＤＮＡ結(jié)合域，含有ＡＲＩＤ結(jié)構(gòu)域的蛋白質(zhì)被歸屬于ＡＲＩＤ家族Ｉ５６，??％。Ｊｕｍｏｎｊｉ蛋白的另外一個保守結(jié)構(gòu)域為ＪｍｊＣ結(jié)構(gòu)域。因此，現(xiàn)在認為的ＪＭＪＤ??家族成員一般包含兩種Ｊｕｍｏｎｊｉ特征結(jié)構(gòu)域，分別為ＪｍｊＮ和ＪｍｊＣ，其中ＪｍｊＮ??結(jié)構(gòu)域與轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)相關(guān)，而ＪｍｊＣ結(jié)構(gòu)域是ＪＭＪＤ家族酶活性中心的組成成分ｔ６Ｑ］。??ＪｍｊＣ?結(jié)構(gòu)域最初是基于

?第一章緒論???結(jié)構(gòu)域。??ｉｊＰＳ�。福�？??Ｅｘｔｅｎｄｅｄ?ｌｏｏｐ?ａｔ?ＮＡｅｒｎｍｍ??ｍＳ｝?＾Ｓｋ?ｏｆ?ＤＳＢＨ?ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃ?ｏｆ?．?ｔｍＫｔｍｍ＊??細竊ｒｒｆｅ歸！麒ｔｍ?ｆ餅蔡酬汽祕ｓ編ｉｓｎｊｓｈｔ一??伽＿??圖１．３ＪｍｊＣ結(jié)構(gòu)域示意圖ｌ？ｌ??Ｆｉｇｕｒｅ?１．３?Ａ?ｓｃｈｅｍａｔｉｃ?ｒｅｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ?ｏｆ?ｔｈｅ?ＪｍｊＣ?ｄｏｍａｉｎ．??與僅能去除單和二甲基賴氨酸修飾的ＬＳＤ家族不同，含ＪｍｊＣ結(jié)構(gòu)域的組蛋??白去甲基化酶也可以催化去除組蛋白賴氨酸三甲基化修飾。ＪｍｊＣ去甲基酶家族??屬于Ｃｕｐｉｎ加氧酶超家族，其去甲基化的催化機制是通過Ｃ－Ｈ鍵活化和將氨基??酸殘基上的甲基羥基化為羥甲基賴氨酸（一種不穩(wěn)定的半氨醛）進行的，隨后半??氨醛自發(fā)分解成甲醛和去甲基化的賴氨酸殘基。羥基化反應(yīng)的氧化劑是０２，其??中一個氧原子轉(zhuǎn)移到甲基上，產(chǎn)生中間體半氨醛，而另一個氧原子轉(zhuǎn)移到共底物??ａ－酮戊二酸上，后者會自發(fā)地脫羧。琥珀酸酯和Ｃ０２為該反應(yīng)的副產(chǎn)物［Ｍ］??２??

【參考文獻】：
期刊論文
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