JMJD8是含有JmjC結(jié)構(gòu)域的組蛋白去甲基化酶家族成員之一,該家族成員可對(duì)多個(gè)組蛋白或非組蛋白賴氨酸位點(diǎn)進(jìn)行去甲基化修飾,廣泛參與細(xì)胞內(nèi)各種生物學(xué)進(jìn)程。過(guò)去的研究表明,JMJD8定位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng),可與PKM2作用參與調(diào)控細(xì)胞代謝和血管生成。盡管JMJD8在相關(guān)生物學(xué)進(jìn)程中起著重要的作用,但其具體的分子作用機(jī)制還尚未報(bào)道。本研究以JMJD8介導(dǎo)的AKT相關(guān)信號(hào)通路為核心,首次揭示了 JMJD8作為一個(gè)負(fù)調(diào)控因子,參與腫瘤細(xì)胞增殖、DNA損傷修復(fù)以及侵襲和轉(zhuǎn)移多個(gè)生物學(xué)過(guò)程。第一部分:JMJD8參與調(diào)控腫瘤細(xì)胞增殖和輻射損傷修復(fù)DNA雙鏈斷裂損傷被認(rèn)為是輻射導(dǎo)致的最重要的染色質(zhì)損傷。在本研究中,我們發(fā)現(xiàn)在腫瘤細(xì)胞中抑制JMJD8的表達(dá)促進(jìn)細(xì)胞增殖,并且通過(guò)增強(qiáng)非同源末端連接修復(fù)關(guān)鍵蛋白Ku70和Ku80的表達(dá)減弱電離輻射或化療藥物依托泊苷誘導(dǎo)的DNA雙鏈斷裂損傷水平。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),JMJD8通過(guò)AKT/NF-κB/COX-2信號(hào)通路介導(dǎo)Ku70/Ku80的表達(dá),調(diào)控電離輻射和化療藥物誘導(dǎo)的DNA雙鏈斷裂損傷修復(fù)。表明JMJD8可能是提高腫瘤放化療敏感性的藥物靶點(diǎn)。第二部分:JMJD8影響腫... 

【文章來(lái)源】：中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)安徽省 211工程院校 985工程院校

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【學(xué)位級(jí)別】：博士

【部分圖文】：

圖１．１組蛋白甲基化修飾酶及作用位點(diǎn)Ｍ??Ｆｉｇｕｒｅ?１．１?Ｈｉｓｔｏｎｅ?ｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ?ｍｏｄｉｆｙｉｎｇ?ｅｎｚｙｍｅｓ?ａｎｄ?ｃａｔａｌｙｔｉｃ?ｓｉｔｅｓ．??

?第一章緒論???ＬＳＤ１??－ｕ?Ｍ－ＳＨ？?ＬＳＤ１?⑴?ｗｍＨ?⑵??，Ｈ／Ｎ?偏ｉ?＾?ＮＨ／??Ｐ?ｆ?＼?ｚ１?Ｊ??ＦＡＤ?ＦＡＤＨ，?■圓＿丨＿＿丨?？??、?Ｖ?Ｊ?、?廣?ｖ?、??丫丫?１人ｒ?Ｄ??〇?Ｈ?〇?Ｈ?０??Ｍｏｎ?〇－ｍｅｔ?ｈｙｉ?ｌｙｓｉｎｅ?Ｌｙｓｉｎｅ??圖１．２?ＬＳＤｌ拮抗組蛋白甲基化修飾的作用機(jī)制網(wǎng)??Ｆｉｇｕｒｅ?１．２?Ｃｈｅｍｉｃａｌ?ｍｅｃｈａｎｉｓｍ?ｂｙ?ＬＳＤ１?ａｎｔａｇｏｎｉｚｅ?ｈｉｓｔｏｎｅ?ｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ．??２．?ＪｍｊＣ家族??ＪｕｍｏｎｊｉＣ?ＵｍｊＣ）結(jié)構(gòu)域蛋白是一類可以催化多種氧化反應(yīng)的氧化還原酶家??族，并且具有高度保守的ＪｍｊＣ結(jié)構(gòu)域【５６］。在突變胚胎的發(fā)育過(guò)程中，Ｊｕｍｏｎｊｉ蛋??白（日語(yǔ)中的意思是十字形）的突變會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)板中的十字樣畸形，因此Ｔａｋｅｕｃｈｉ??于１９９５年首次分類命名該蛋白［５７，５８］。最初Ｊｕｍｏｎｊｉ蛋白被報(bào)道有兩個(gè)保守的結(jié)??構(gòu)域，由于有許多蛋白質(zhì)只有這兩個(gè)結(jié)構(gòu)域中的一個(gè)，因此其中之一被進(jìn)一步分??為兩個(gè)結(jié)構(gòu)域，一個(gè)是ｊｍｊＮ結(jié)構(gòu)域，一個(gè)是ＡＴ－ｒｉｃｈ相互作用結(jié)構(gòu)域（ＡＲＩＤ）。??ＡＲＩＤ是一個(gè)ＤＮＡ結(jié)合域，含有ＡＲＩＤ結(jié)構(gòu)域的蛋白質(zhì)被歸屬于ＡＲＩＤ家族Ｉ５６，??％。Ｊｕｍｏｎｊｉ蛋白的另外一個(gè)保守結(jié)構(gòu)域?yàn)椋剩恚辏媒Y(jié)構(gòu)域。因此，現(xiàn)在認(rèn)為的ＪＭＪＤ??家族成員一般包含兩種Ｊｕｍｏｎｊｉ特征結(jié)構(gòu)域，分別為ＪｍｊＮ和ＪｍｊＣ，其中ＪｍｊＮ??結(jié)構(gòu)域與轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)相關(guān)，而ＪｍｊＣ結(jié)構(gòu)域是ＪＭＪＤ家族酶活性中心的組成成分ｔ６Ｑ］。??ＪｍｊＣ?結(jié)構(gòu)域最初是基于

?第一章緒論???結(jié)構(gòu)域。??ｉｊＰＳ�。福郑�??Ｅｘｔｅｎｄｅｄ?ｌｏｏｐ?ａｔ?ＮＡｅｒｎｍｍ??ｍＳ｝?＾Ｓｋ?ｏｆ?ＤＳＢＨ?ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃ?ｏｆ?．?ｔｍＫｔｍｍ＊??細(xì)竊ｒｒｆｅ歸！麒ｔｍ?ｆ餅蔡酬汽祕(mì)ｓ編ｉｓｎｊｓｈｔ一??伽＿??圖１．３ＪｍｊＣ結(jié)構(gòu)域示意圖ｌ？ｌ??Ｆｉｇｕｒｅ?１．３?Ａ?ｓｃｈｅｍａｔｉｃ?ｒｅｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ?ｏｆ?ｔｈｅ?ＪｍｊＣ?ｄｏｍａｉｎ．??與僅能去除單和二甲基賴氨酸修飾的ＬＳＤ家族不同，含ＪｍｊＣ結(jié)構(gòu)域的組蛋??白去甲基化酶也可以催化去除組蛋白賴氨酸三甲基化修飾。ＪｍｊＣ去甲基酶家族??屬于Ｃｕｐｉｎ加氧酶超家族，其去甲基化的催化機(jī)制是通過(guò)Ｃ－Ｈ鍵活化和將氨基??酸殘基上的甲基羥基化為羥甲基賴氨酸（一種不穩(wěn)定的半氨醛）進(jìn)行的，隨后半??氨醛自發(fā)分解成甲醛和去甲基化的賴氨酸殘基。羥基化反應(yīng)的氧化劑是０２，其??中一個(gè)氧原子轉(zhuǎn)移到甲基上，產(chǎn)生中間體半氨醛，而另一個(gè)氧原子轉(zhuǎn)移到共底物??ａ－酮戊二酸上，后者會(huì)自發(fā)地脫羧。琥珀酸酯和Ｃ０２為該反應(yīng)的副產(chǎn)物［Ｍ］??２??

【參考文獻(xiàn)】：
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