腦卒中嚴(yán)重危害我國人口的健康,其發(fā)病率高、致殘致死率高。由于其治療時(shí)間窗窄,給治療帶來了極大的困難。急性缺血性卒中是腦卒中各種亞型中發(fā)病率最高的一種,而盡快恢復(fù)血流的再灌注是治療急性缺血性卒中的最重要方法。隨著溶栓和介入治療的進(jìn)步,急性缺血性卒中的治療效果已經(jīng)有了很大的提高,但由于時(shí)間窗窄、副作用大等其他一些因素,治療效果仍然不理想,這其中很重要的原因是缺血再灌注損傷�；謴�(fù)腦組織的灌注雖然是治療急性缺血性腦卒中的目標(biāo),但是缺血-再灌注損傷會(huì)增加神經(jīng)元的損傷。多種機(jī)制參與缺血-再灌注損傷的病理生理學(xué),包括氧化應(yīng)激,炎癥,血腦屏障破壞,線粒體介導(dǎo)的機(jī)制和白細(xì)胞浸潤。氧化應(yīng)激是由于再灌注后氧氣的供應(yīng),產(chǎn)生過量的自由基,這些自由基的量超過了體內(nèi)抗氧化酶系統(tǒng)的清除能力,從而對(duì)細(xì)胞產(chǎn)生了損害。NOX,即NADPH氧化酶,是產(chǎn)生ROS的主要酶家族。脂聯(lián)素是由脂肪細(xì)胞表達(dá)并分泌。最初,科學(xué)家發(fā)現(xiàn)脂聯(lián)素可以增強(qiáng)胰島素的敏感性,對(duì)調(diào)節(jié)全身的代謝有重要作用。之后的研究發(fā)現(xiàn)脂聯(lián)素對(duì)于缺血性腦卒中具有保護(hù)作用,但是其具體機(jī)制有待闡明。本研究利用線栓法大腦中動(dòng)脈閉塞模型誘導(dǎo)腦缺血并移除線栓進(jìn)行再灌注,對(duì)象為雄性C... 

【文章來源】：中國人民解放軍空軍軍醫(yī)大學(xué)陜西省 211工程院校

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【學(xué)位級(jí)別】：博士

【部分圖文】：

腦缺血中的氧化應(yīng)激和硝化應(yīng)激引自ProfángelChamorroetal.Neuroprotectioninacutestroke:targetingexcitotoxicity,

空軍軍醫(yī)大學(xué)博士學(xué)位論文-19-和DUOX2。大多數(shù)NOX的分布具有組織特異性，而且他們的激活機(jī)制也不盡相同：NOX1，NOX2和NOX3的激活需要細(xì)胞溶質(zhì)因子;NOX5和DUOX酶含有N-末端EF-結(jié)構(gòu)域，依靠細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度的升高才能激活；NOX4組成性地催化ROS生成，有研究表明NOX4的活性在轉(zhuǎn)錄水平受到調(diào)控[61]。圖1-2NOX結(jié)構(gòu)和功能示意圖引自Zeynabetal.NewinsightsonNOXenzymesinthecentralnervoussystem,2014[59]NOX最初是在中性粒細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)的，在吞噬作用過程中可以產(chǎn)生O2-。吞噬細(xì)胞NOX2對(duì)于先天免疫有舉足輕重的作用。中性粒細(xì)胞中富含NOX2，它是引發(fā)殺微生物活性的呼吸爆發(fā)作用的關(guān)鍵酶。NOX2的功能障礙會(huì)引發(fā)慢性肉芽腫病(chronicgranulomatousdisease,CGD)，這是一種遺傳性疾病，其特征不僅在于由于對(duì)真菌和細(xì)菌的殺傷受損而對(duì)其易感性增加，而且還伴有肉芽腫的形成，這與無菌性過度炎癥反應(yīng)有關(guān)[62]。有研究發(fā)現(xiàn)NOX1,NOX2,NOX3和NOX4在神經(jīng)元中表達(dá)[63]。但是，在大多數(shù)條件下，其是由病理狀態(tài)誘發(fā)的，而不是組成型的。NOX1在多巴胺能神經(jīng)元中的表達(dá)水平相對(duì)較高[64]，老年小鼠CA1海馬神經(jīng)元中的NOX2表達(dá)水平相對(duì)較高[65]，背根神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元[66]和卒中后基底神經(jīng)節(jié)和皮質(zhì)神經(jīng)元中的NOX4表達(dá)水平相對(duì)較高[67]。NOX在神經(jīng)元中的具體定位仍然未知；然而，有一些研究表明NOX2在突觸上有表達(dá)[63]。在星形膠質(zhì)細(xì)胞中，NOX4的表達(dá)水平較高，此外還有NOX1和NOX2的表達(dá)。到目前為止，在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中，NOX4似乎是表達(dá)最高的一種類型，盡管可以在相當(dāng)一部分膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中檢測到NOX5的表達(dá)[68]。對(duì)于星形膠質(zhì)細(xì)胞中NOX酶

空軍軍醫(yī)大學(xué)博士學(xué)位論文-27-損傷的治療靶點(diǎn)[153]。Fas/FasL系統(tǒng)充當(dāng)細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)劑并誘導(dǎo)促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生，而造血生長因子促紅細(xì)胞生成素(EPO)抑制細(xì)胞凋亡并保護(hù)缺血性神經(jīng)元損傷[154]。這些發(fā)現(xiàn)表明，在成年大腦缺血后，死亡受體與細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)有關(guān)，并且死亡受體的抑制可以改善缺血性損傷后的神經(jīng)元存活[132,155]。FTY720，是另一種抗細(xì)胞凋亡劑，他可以通過激活鞘氨醇1-磷酸-1來降低切割的Caspase-3表達(dá)[156]。在沙鼠的全腦缺血模型中，用一種名為黃芩苷的藥物治療顯著促進(jìn)了BDNF的表達(dá)，并抑制了Caspase-3在mRNA和蛋白水平的表達(dá)[157]。此外，有研究指出，不同濃度的正常氧氣可以通過減少Caspase-3和-9表達(dá)來抑制凋亡途徑，從而促進(jìn)腦缺血-再灌注損傷后的神經(jīng)功能恢復(fù)[158]。這些是動(dòng)物模型上的各種神經(jīng)保護(hù)劑，它們是未來臨床藥理學(xué)研究中潛在的治療靶點(diǎn)。三、脂聯(lián)素1.脂聯(lián)素的發(fā)現(xiàn)1995年，脂聯(lián)素由Scherer等被發(fā)現(xiàn)[159]。小鼠脂聯(lián)素編碼一個(gè)247個(gè)氨基酸的多肽，并且?guī)в蠳-末端信號(hào)序列。接著是超可變區(qū)，22個(gè)G-X-Y重復(fù)的膠原結(jié)構(gòu)域和球狀結(jié)構(gòu)域（圖1-3）。圖1-3脂聯(lián)素結(jié)構(gòu)模式圖引自Wangetal.Adiponectin,thepasttwodecades,2016[160]脂聯(lián)素在脂肪組織和完全分化的脂肪細(xì)胞中特異性表達(dá)[159]。使用針對(duì)物種特異性超變區(qū)的抗體，可以在小鼠血清中容易地檢測脂聯(lián)素。該抗體不與來自人，兔或小牛來源的脂聯(lián)素交叉反應(yīng)。此外，用胰島素培養(yǎng)3T3-L1脂肪細(xì)胞會(huì)導(dǎo)致脂聯(lián)素

【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
[1]Regeneration-associated macrophages:a novel approach to boost intrinsic regenerative capacity for axon regeneration[J]. Min Jung Kwon,Hyuk Jun Yoon,Byung Gon Kim.  Neural Regeneration Research. 2016(09)



本文編號(hào)：3300782