癌癥是威脅人類健康的一大難題,據(jù)統(tǒng)計(jì),全世界每年有數(shù)以百萬計(jì)的人死于癌癥。特別是乳腺癌,其不僅是女性人群中發(fā)病率最高的惡性腫瘤,也是致死率最高的疾病之一,嚴(yán)重危害著女性身體健康。由于開發(fā)新型治療藥物的成本高、周期長且風(fēng)險(xiǎn)大,因此針對現(xiàn)有藥物研制新型傳輸系統(tǒng)成為首選治療方案�，F(xiàn)階段大多數(shù)臨床抗癌藥物,如紫杉醇（PTX）、甲氨蝶呤（MTX）、5-氟脲嘧啶（5-FU）、阿霉素（DOX）等,在水溶液中溶解度非常低。且由于化療藥物在治療過程中全身分布,而導(dǎo)致其存在許多的毒副作用,如其對正常組織細(xì)胞的毒害以及其它的機(jī)體不良反應(yīng),這些都是一直困擾著化療藥物臨床應(yīng)用的限制因素。為提高藥物的水溶性及靶向性,降低毒副作用,納米智能載藥的設(shè)計(jì)及應(yīng)用越來越受到人們的關(guān)注。納米載體應(yīng)用于藥物靶向傳遞和藥物控制釋放的策略可以解決化療藥物的眾多局限性,例如:增強(qiáng)水溶性,減少副作用,增加腫瘤組織中藥物的被動(dòng)積累和延長血液循環(huán)時(shí)間等。本項(xiàng)目從腫瘤組織特定的pH、溫度和低氧等生理環(huán)境出發(fā),以具有良好生物相容性和pH敏感性的殼聚糖為基材,結(jié)合溫敏性聚合物和靶向多肽,設(shè)計(jì)合成一系列多層次靶向治療的智能載藥顆粒,實(shí)現(xiàn)被動(dòng)（第一... 

【文章來源】：東華大學(xué)上海市 211工程院校 教育部直屬院校

【文章頁數(shù)】：199 頁

【學(xué)位級別】：博士

【部分圖文】：

乳腺癌發(fā)病現(xiàn)狀示意圖(圖片來源于網(wǎng)絡(luò))

第一章緒論4磷酰胺（CTX）、甲氨蝶呤（MTX）、氟脲嘧啶（5-FU），發(fā)展到80年代含蒽環(huán)類藥物阿霉素（ADM）、表阿霉素（EPI）的細(xì)胞抗病毒因子（CAF）聯(lián)合化療，90年代紫杉醇、多西紫杉醇的問世成為乳腺癌化療的一個(gè)重大突破[23,24]。但是，由于化學(xué)藥物在治療過程中全身分布，而導(dǎo)致其存在的許多副作用，如其對正常組織細(xì)胞的毒害以及其他人體不良反應(yīng)（脫發(fā)、脊髓毒性，肝、腎功能衰竭等）卻一直困擾著化療的臨床使用[25]。為了提高乳腺癌臨床治療的效果，除了需從“早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療”著手外，開發(fā)新型高效、低毒的乳腺癌治療藥物和提高現(xiàn)有乳腺癌治療藥物的療效、選擇性和生物利用度成為增進(jìn)乳腺癌臨床治療效果的關(guān)鍵。2015年，隨著精準(zhǔn)醫(yī)療概念的提出，乳腺腫瘤的基礎(chǔ)研究進(jìn)入到了一個(gè)全新的階段。各國學(xué)者在乳腺腫瘤的發(fā)生、轉(zhuǎn)移、耐藥機(jī)制、化療與免疫治療、基因組學(xué)以及生物化學(xué)技術(shù)等領(lǐng)域均取得了豐碩的成果[26,27]。由于開發(fā)新型治療藥物的成本高、周期長、風(fēng)險(xiǎn)大，因此針對現(xiàn)有藥物研制新型傳輸系統(tǒng)成為首選方案。圖1-2乳腺癌臨床化療藥物Fig.1-2Clinicalchemotherapyforbreastcancer1.2基于殼聚糖的乳腺癌靶向納米藥物殼聚糖及其衍生物是各種藥物緩控釋納米藥物中很有前途的候選材料，殼聚糖是廣泛存在于自然界中，是甲殼素經(jīng)脫乙�；玫降漠a(chǎn)物。殼聚糖又名甲殼胺、聚氨葡糖、脫乙酰殼多糖等，作為自然界惟一的一種堿性多糖，其分子鏈上帶有

第一章緒論6導(dǎo)細(xì)胞凋亡，也可通過提高人體的免疫功能來發(fā)揮抗腫瘤作用[42]。由于其優(yōu)良的性能（如黏合性、生物相容性和生物降解性等），殼聚糖已經(jīng)作為口服藥物的載體被廣泛應(yīng)用。最近的研究表明殼聚糖及其衍生物具有獲得較長的血液循環(huán)時(shí)間并且有能力在有胃酸降解的環(huán)境中保持穩(wěn)定性。殼聚糖也可以進(jìn)行化學(xué)改性，因?yàn)樗哂谢钚缘腃2氨基和C6羥基，能夠容易地發(fā)生不同的反應(yīng)來接枝針對特定位點(diǎn)的靶向基團(tuán)[43]。圖1-3殼聚糖結(jié)構(gòu)式Fig.1-3Thestructureofchitosan許多研究已經(jīng)探索了利用納米材料來進(jìn)行藥物傳遞，然而，許多應(yīng)用由于其疏水性和低穩(wěn)定性而影響到其在生物制藥領(lǐng)域的應(yīng)用。殼聚糖被廣泛用于醫(yī)學(xué)和藥劑學(xué)領(lǐng)域，因其本身具有許多優(yōu)良的生物學(xué)特性（見圖1-4），如生物降解性、生物相容性、低毒性、止血、抗真菌、抗細(xì)菌、抗癌、抗膽甾醇的性能，并且價(jià)格低廉。由于其獨(dú)特的陽離子性質(zhì)，殼聚糖能夠通過靜電作用與帶負(fù)電荷的聚酰亞蛋白，如吲哚美辛，透明質(zhì)酸鹽、果膠和金合歡多糖等進(jìn)行反應(yīng)�，F(xiàn)在還發(fā)現(xiàn)其能以類似的方式與帶負(fù)電荷的DNA相互作用，殼聚糖被證明能有效地壓縮DNA，保護(hù)DNA不受核酸酶的破壞。然而，殼聚糖在生物醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用領(lǐng)域是有限的，這也主要是因?yàn)闅ぞ厶撬苄暂^差的原因。殼聚糖不溶于中性或堿性pH值范圍內(nèi)的溶劑，它只能在某些特定的有機(jī)物酸類溶劑中溶解，如甲酸、醋酸、丙酸、乳酸、琥珀酸、檸檬酸等，還有一些無機(jī)溶劑，包括鹽酸、磷酸和硝酸，因而發(fā)展水溶性殼聚糖材料是藥物傳遞成功的先決條件。殼聚糖的水溶解性可以通過多種方法提高，氨基的堿化反應(yīng)、N-羧基化和PEG修飾等，PeggyChan等[43]，就將殼聚糖進(jìn)行PEG化提高其水溶性，并將DNA片段連接到聚合物上，在HEK293細(xì)胞中觀察此復(fù)合物的細(xì)胞相容?

【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
[1]納米材料在乳腺癌靶向治療中的應(yīng)用進(jìn)展[J]. 李新方,王騏榕,楊峰.  山東醫(yī)藥. 2018(39)
[2]載抗腫瘤藥物的殼聚糖納米粒氨基化靶向修飾物的研究進(jìn)展[J]. 陳雨晴,李燕,馬博樂,祝星宇,陳洋洋,曹力源,閻雪瑩.  中國藥房. 2018(13)
[3]癌癥患者報(bào)告結(jié)局的研究進(jìn)展[J]. 王秀蓓,王海芳,鈕美娥,梁永春,蔡建政.  中國護(hù)理管理. 2018(03)
[4]全球女性乳腺癌流行情況研究[J]. 師金,梁迪,李道娟,王立群,靳晶,張亞琛,賀宇彤.  中國腫瘤. 2017(09)
[5]乳腺癌在中國的流行狀況和疾病特征[J]. 鄭瑩,吳春曉,張敏璐.  中國癌癥雜志. 2013(08)
[6]殼聚糖抗腫瘤緩釋藥物的特征[J]. 令亞琴.  中國組織工程研究. 2013(08)
[7]多柔比星殼聚糖聚合物膠束的制備及其在小鼠體內(nèi)的組織分布[J]. 許向陽,周建平,李玲,張勇,霍美蓉,王星,呂霖.  藥學(xué)學(xué)報(bào). 2008(07)
[8]腫瘤靶向給藥系統(tǒng)的研究進(jìn)展[J]. 黃園,袁芳,張志榮.  華西藥學(xué)雜志. 2006(06)
[9]殼聚糖用于抗腫瘤治療的研究進(jìn)展[J]. 張程亮,孫納.  中國藥房. 2005(07)

碩士論文
[1]納米材料在乳腺癌分子分型中的應(yīng)用探究[D]. 楊婧婧.東南大學(xué) 2016
[2]納米導(dǎo)向型改性殼聚糖抗腫瘤載藥系統(tǒng)的制備和表征[D]. 韓晶.廈門大學(xué) 2009



本文編號：3285641