動脈粥樣硬化（Atherosclerosis,AS）已經(jīng)成為引起冠心病、腦梗死、外周血管疾病的主要病因。脂質(zhì)代謝紊亂,尤其是高膽固醇血癥是誘發(fā)動脈粥樣硬化發(fā)生的一個主要原因。在動脈粥樣硬化發(fā)生的過程中,巨噬細胞通過吞噬和處理累積在外周組織中的低密度脂蛋白（low-density lipoprotein,LDL）,從而對維持低密度脂蛋白的穩(wěn)態(tài)發(fā)揮重要作用;在AS發(fā)生過程中由于巨噬細胞吞噬過多的脂質(zhì),脂質(zhì)在其細胞質(zhì)中形成泡沫樣外觀,被稱為巨噬細胞泡沫細胞。溶酶體是細胞的主要代謝分解中心,可以將膽固醇酯水解為游離膽固醇從而使其流出,最終促進膽固醇的逆向轉(zhuǎn)運和緩解細胞內(nèi)脂質(zhì)的沉積。溶酶體的活性失調(diào)與巨噬細胞泡沫細胞的形成及AS的病理發(fā)生均密切相關。轉(zhuǎn)錄因子EB（Transcription Factor EB,TFEB）是一個具有堿性螺旋-環(huán)-螺旋結構的轉(zhuǎn)錄因子,通過調(diào)控表達溶酶體相關基因,對溶酶體生成以及細胞自噬具有重要的調(diào)控作用。TFEB能夠發(fā)生SUMO化修飾,但TFEB的SUMO化修飾是否參與調(diào)控了巨噬細胞泡沫細胞的形成及影響動脈粥樣硬化發(fā)病過程目前尚不清楚。為了研究TFEB的SUMO化修... 

【文章來源】：上海交通大學上海市 211工程院校 985工程院校 教育部直屬院校

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【學位級別】：博士

【部分圖文】：

圖－３：?ＳＵＭＯ化修飾的生物學功能??Ｆｉｇｕｒｅ－３?：?Ｔｈｅ?ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ?ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ?ｏｆ?ＳＵＭＯｙｌａｔｉｏｎ??＼Ｗ：?ｃｅｌｌ?Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ?Ｒｅｐｌｊｃａｔｉｏｎ?

ｌ?ｕ?ｉｄ??１?丨?Ｐ°＊ｙｓｉｓ?ｃａｔａｂｏｌｉｓｍ??Ａｕｔｏｐｈａｇｏｓｏｍｅ?Ｌｙｓｏｓｏｍａｌ?ｂｉｏｇｅｎｅｓｉｓ?Ｉ?Ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒｓ??Ｌｉｐｉｄ?Ｏｘｉｄａｔｉｏｎ?ｅｎｚｙｍｅｓ??Ｆｏｒｍａｔｉｏｎ?Ｓｅａｌｉｎｇ?Ｔｒａｆｆｉｃｋｉｎｇ?Ｆｕｓｉｏｎ?Ｌｙｓｏｓｏｍａｌ?ｌｉｐａｓｅｓ?Ｃａｔａｂｏｌｉｓｍ?ｅｎｚｙｍｅｓ??０令（。。。卜潘“??ｄｒ〇＿?Ａｕｔｏｐｈａｇｏｓｏｍｅ?Ｌｙｏｓｏｍｅ?＾／Ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａ??圖－６：?１ＴＯＢ的生物學功能??Ｆｉｇｕｒｅ－６：?Ｔｈｅ?ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ?ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ?ｏｆ?ＴＦＥＢ??（引自：Ｃｕｅｒｖｏ?ＡＭ．?Ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ?ｌｙｓｏｓｏｍａｌ?ｆａｔ?ｉｎｄｉｇｅｓｔｉｏｎ．?Ｎａｔ?Ｃｅｌｌ?Ｂｉｏｌ．?２０１３?Ｊｕｎ；ｌ?５（６）：５６５－??７．）??２．４?ＴＦＥＢ在動脈粥樣硬化疾病中的保護作用??由于ＴＦＥＢ作為＾個在轉(zhuǎn)錄水平調(diào)控溶酶體生成和細胞自噬的主要調(diào)控因??子，所以越來越多的研究人員在研究動脈粥樣硬化疾病的發(fā)病過程中將ＴＦＥＢ看??做一個很有價值的治療靶點０因為脂質(zhì)代謝紊亂，尤其是高膽固醇血癥是動脈粥??樣硬化發(fā)生的一個重要危險因素。根據(jù)近期的文獻報道，巨噬細胞可以通過自嗟??的方式吞噬細胞內(nèi)過多的膽固醇，從而利用溶酶體內(nèi)的酸性水解酶將膽固醇分解??代謝，最終達到降低細胞內(nèi)膽固醇含量的目的５％利用病毒載體在小鼠的巨噬細??胞內(nèi)條件性的過表達ＴＦＥＢ后，再利用這些小鼠構建動脈粥樣硬化模型ｑ研究人??１７??

噬細胞攝取過暈的脂質(zhì)不能夠完全被清除最終在細胞內(nèi)沉積的過??程ｐ??Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ?ｃｅｌｌ?Ｍｏｎｏｃｖｔｅ?＼??，?－ｖ?ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ?＼?＼??ＬＤＬ?Ｅｎｚｉｍｅｓ?廣?＾?Ｖ?Ｆｏａｍ?ｃｅｌｌ??ＬＤＬｏｘｉｄｉｚａｔｉｏｎ?／?Ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ?＾?Ｖ???／?ｔｒａｐｐｉｎｇ??一？冷?Ｐｒｏ－?ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ??？?Ｆｏａｍ?ｃｅｌｌ?ｃｉｔｏｋｉｎｅｓ??Ｚ?ｆｏｒｍａｔｉｏｎ??Ｉｎｔｉｍａ??圖－９：巨噬細胞泡沫細胞形成的過程??Ｆｉｇｕｒｅ－９：?Ｔｈｅ?ｆｏｒｍａｔｉｏｎ?ｐｒｏｃｅｓｓ?ｏｆ?ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ?ｆｏａｍ?ｃｅｌｌｓ??（引自：Ｈｙｐｅｒｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌｅｍｉａ．Ｐｕｂｌｉｓｈｅｉ＊：?ＩｎＴｅｃｈ．ＩＳＢＮ?ＩＳＢＮ?９７８－９５３－５１－２１６９－５．）??３．４巨噬細胞泡沫細胞的形成與溶酶體的關系??Ｗ５５年比利時的科攀家Ｃｒｉｓｔｉａｎ?ｄｅ?Ｄｕｖ＿ｅ：和他的團隊首次在小鼠的肝細胞中??發(fā)現(xiàn)了溶酶體（Ｌｙｓｏｓｏｍｅ），因為他們在細胞內(nèi)觀察到了含有水解酶的顆粒分區(qū)，??并且這些顆粒都是可以進行水解（ｌｙｓ〇）的小體（ｓｏｍｅ）?．ｓ因此命名＿為；�。蹋螅铮海螬枺撸恚澹�。??溶酶體是＾種單層膜細胞器，在細胞內(nèi)可以分解蛋：白質(zhì)、核酸、多糖等生物大分??子。溶酶體的分解作用是依賴于溶酶體內(nèi)的酸性水解酶而實現(xiàn)的。迄今為止，人??類已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的溶酶體內(nèi)的酸性水解酶超過６〇種，這些酶包括蛋白酶、核酸酶、??磷酸酶、糖苷酶以及脂肪酶等。由于溶酶體可以調(diào)控多種內(nèi)源性或者外源性大分??子的分解代謝水平，所以溶酶


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