泛耐藥的肺炎克雷伯菌、大腸桿菌對(duì)人類的健康造成嚴(yán)重的威脅,尤其是耐碳青霉烯類的腸桿菌（carbapenem-resistant Enterobacteriaceae,CRE）,幾乎沒(méi)有任何一種抗生素可以應(yīng)對(duì)其感染。替加環(huán)素的出現(xiàn),為以上的感染點(diǎn)亮了希望,但抗生素的不合理應(yīng)用,加快耐藥出現(xiàn),會(huì)使唯一的治療希望泯滅。本研究第一部分篩選了 224株非重復(fù)分離于浙江大學(xué)附屬第一醫(yī)院血樣本中的肺炎克雷伯菌。篩選泛耐藥替加環(huán)素敏感的菌株用來(lái)作為體內(nèi)血流感染模擬的感染菌株,進(jìn)行體內(nèi)的替加環(huán)素抗感染治療代謝動(dòng)力學(xué)模擬,繪制時(shí)間殺傷曲線,確定最佳給藥劑量,同時(shí)明確超劑量應(yīng)用下,實(shí)驗(yàn)菌株對(duì)替加環(huán)素的藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)。在體內(nèi)模擬實(shí)驗(yàn)后,篩選替加環(huán)素體內(nèi)壓力作用下耐藥菌株。對(duì)壓力誘導(dǎo)下的耐肺炎克雷伯菌菌株進(jìn)行了外派泵抑制實(shí)驗(yàn)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示替加環(huán)素抑制50%肺炎克雷伯菌生長(zhǎng)的最低藥物濃度（minimum inhibitory concentration,MIC）50 為 lug/ml,MIC90 為 4ug/ml。根據(jù)美國(guó)臨床實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)化協(xié)會(huì)（Clinical Laboratory Standards Insti... 

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【學(xué)位級(jí)別】：博士

【部分圖文】：

圖１．體內(nèi)模擬藥物代謝動(dòng)力學(xué)模型ＰＡＳＳ４００??

抗生素的抗菌活性通常通過(guò)計(jì)算０小時(shí)到１小時(shí)的殺傷率來(lái)測(cè)量，殺傷率的??計(jì)算為測(cè)定每毫升菌液ｌｏｇｌＯＣＦＵ與時(shí)間的簡(jiǎn)單線性回歸關(guān)系９，為了更直觀的表??示各個(gè)參數(shù)，其計(jì)算方法如圖２所示。殺死率為菌量減少至初始菌量９９％時(shí)，所需??７??

２．２替加環(huán)素對(duì)肺炎克雷伯菌體內(nèi)藥物代謝動(dòng)力學(xué)參數(shù)評(píng)估??體內(nèi)藥物代謝動(dòng)力學(xué)參數(shù)的計(jì)算的基礎(chǔ)為替加環(huán)素和細(xì)菌共孵育下的時(shí)間殺傷曲??線，見(jiàn)圖３．??？?Ｃ??１??Ｋ?２??１〇－｜?▲?３??〇?ｚ哀、?Ａ??９?＿?？?▲??－?．＾?＾??＾?？舍?▲??〇?８?■??Ｏ?？??？Ｓ５?？??｜?７－??－ｍ??６?－，??５?ｉ?Ｉ?＇?Ｉ?＇?Ｉ?１?１??０?１２?２４?３６?４８??Ｔｉｍｅ?（Ｈｏｕｒｓ）??圖３．暴露于不同替加環(huán)素聯(lián)合劑量下的肺炎克雷伯菌時(shí)間殺傷曲線??實(shí)驗(yàn)菌株肺炎克雷伯菌１９６０６?（替加環(huán)素ＭＩＣ＝０．５ｍｇ／Ｌ）在１組５０ｍｇ每１２??小時(shí)靜脈滴注，首劑加倍模擬；２組ｌＯＯｍｇ每１２小時(shí)靜脈滴注，首劑加倍模擬；??１２??


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