研究背景與目的:心臟重塑是一種全球范圍內嚴重的致死性疾病,其給患者造成了沉重的經濟負擔。心肌重塑包括心肌肥厚、心肌纖維化、炎癥細胞的浸潤,炎癥因子的釋放、間質的沉積、線粒體損傷、心肌細胞自噬調節(jié)機制的紊亂以及心肌細胞的凋亡,以上因素引起了終末期心力衰竭。血管緊張素Ⅱ是腎素-血管緊張管-醛固酮系統(tǒng)的核心,其在心肌重塑中發(fā)揮了關鍵性的作用。血管緊張素Ⅱ引起心肌重塑的可能機制包括:血管緊張素Ⅱ通過引起血壓升高引起心肌后負荷的增加、水鈉潴留引起的心肌前負荷增加、機械牽拉刺激、血管緊張素Ⅱ引起各種促炎癥因子以及炎癥因子的釋放、TGF-β1的表達過高和心肌間質的增殖與過度沉積。血管緊張素Ⅱ誘發(fā)的心臟重塑所帶來高致病率以及高致死率促使人們研究改善心臟功能的各種藥物,其中血管緊張素轉化酶抑制劑以及血管緊張素Ⅱ 1型受體拮抗劑在對抗血管緊張素Ⅱ引起的心臟重塑中發(fā)揮著重要的作用。然而,近年研究發(fā)現(xiàn),在臨床上盡管血管緊張素轉化酶抑制劑以及血管緊張素Ⅱ 1型受體拮抗劑逆轉心臟重塑能夠發(fā)揮有效的作用,它們的作用仍然是有限的,心臟重塑的全球發(fā)病率仍在不斷上升。惱人的―醛固酮逃逸‖事件的發(fā)生也進一步限制了血管緊張素... 

【文章來源】：中國人民解放軍空軍軍醫(yī)大學陜西省 211工程院校

【文章頁數(shù)】：219 頁

【學位級別】：博士

【部分圖文】：

心肌細胞與非心肌細胞的相互作用[1]

空軍軍醫(yī)大學博士學位論文-40-圖2心臟重塑的發(fā)生以及發(fā)展機制[2]3．參與心臟重塑的分子通路多條分子通路共同參與了對心臟重塑的調節(jié)。在心肌肥厚發(fā)生發(fā)展中，轉錄因子NFAT（TranscriptionfactorNFAT）通過正向調節(jié)鈣調蛋白/鈣調蛋白磷酸酶（Calmodulin/Calcineurin）來促進心肌肥厚的發(fā)生，絲氨酸/蘇氨酸激酶Akt（又稱作蛋白激酶B或PKB）與磷脂酰肌醇三激酶(PI3K)通路的活化促進了激活了NFAT，從而引發(fā)心臟肥厚[83-88]。心臟收縮由鈣離子誘導，肌漿網（SR）鈣泵、肌膜鈣離子-ATP酶以及鈉-鈣交換體功能的障礙均可引起心臟舒張功能障礙；此外，由于上述功能受損，破壞了心肌的興奮-收縮耦聯(lián)，導致心肌收縮功能損害，從而加重心肌肥厚[89,90]。與之相對應的，糖原合成酶激酶3β(GlycogenSynthaseKinase3β,GSK3β)抑制了轉錄因子NFAT，從而緩解了心肌肥厚的發(fā)生[86,91-93]。組蛋白脫乙�；�4(HDAC4)與組蛋白脫乙�；�5(HDAC5)也能夠抑制心肌肥厚相關通路的轉錄活性[94,95]。心肌纖維化指的是1型和3型膠原的沉積和細胞外基質成分的交聯(lián)，這導致了

空軍軍醫(yī)大學博士學位論文-42-Mst1引起B(yǎng)cl2同Bcl-xl的解離，導致Bax活化，激活凋亡信號，刺激心肌細胞凋亡的發(fā)生。Mst1在抑制自噬與促進凋亡方面發(fā)揮的這一協(xié)同性作用有可能在病理損傷狀態(tài)下加重心臟重塑[132-134]。心肌肥厚與心肌纖維化的信號通路如下圖所示：圖3心肌肥厚與心肌纖維化的信號通路[2]4.心臟重塑治療的回顧與展望心力衰竭是一種全球普遍發(fā)生的疾病，其高致病率、高致死率促使人們不斷去探索新的治療措施[135-137]。臨床上，盡管大量的治療措施和醫(yī)療資源都被用來對抗心臟重塑，但是由心臟重塑所誘發(fā)的終末期心力衰竭仍然呈現(xiàn)出令人震驚的低5年生存率[138,139]。在心臟重塑的發(fā)生發(fā)展過程中，過度激活的RAAS系統(tǒng)扮演著至關重要的重要的作用，而血管緊張素II在其中發(fā)揮著核心作用[140,141]。根據常規(guī)的治療方法，血管緊張素II、醛固酮通過其受體發(fā)揮作用，因此，封閉或者阻斷RRAS系統(tǒng)的各類受體，如血管緊張素II受體和醛固酮受體，將成功對抗RAAS激活所誘發(fā)的心臟重塑。然而，盡管ACEI、ARBs以及醛固酮受體拮抗劑在臨床廣泛使用以降低了心力衰竭發(fā)生率，但是大量的臨床隨機、對照、雙盲試驗

【參考文獻】：
期刊論文
[1]Autophagy: novel insights into therapeutic target of electroacupuncture against cerebral ischemia/reperfusion injury[J]. Ya-Guang Huang,Wei Tao,Song-Bai Yang,Jin-Feng Wang,Zhi-Gang Mei,Zhi-Tao Feng.  Neural Regeneration Research. 2019(06)
[2]Necroptosis in inflammatory bowel disease and other intestinal diseases[J]. Sha Li,Long-Gui Ning,Xin-He Lou,Guo-Qiang Xu.  World Journal of Clinical Cases. 2018(14)
[3]小鼠PE右心室導管的制作及應用研究[J]. 徐剛,高文祥,陳德偉,李曉栩,劉福玉,黃瑊,高鈺琪.  重慶醫(yī)學. 2014(19)
[4]p38 MAPK在心肌肥厚中的作用機制[J]. 李向東,覃數(shù).  重慶醫(yī)學. 2007(14)



本文編號：3224309