研究背景骨質(zhì)疏松是一種以低骨量和骨組織微結(jié)構(gòu)破壞為特征的代謝性骨骼疾病,導(dǎo)致骨折風(fēng)險(xiǎn)增加。骨重建是維持骨代謝平衡的重要過程,受破骨細(xì)胞的骨吸收和成骨細(xì)胞的骨形成兩方面因素的調(diào)節(jié)。在骨質(zhì)疏松的發(fā)生發(fā)展過程中,成骨細(xì)胞內(nèi)發(fā)生內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。輕度內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激引起未折疊蛋白反應(yīng),調(diào)控細(xì)胞穩(wěn)態(tài),而時(shí)間過長(zhǎng)或應(yīng)激過強(qiáng)則引起細(xì)胞凋亡,最終導(dǎo)致疾病的發(fā)生。而且,內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激還可以激活細(xì)胞自噬,使細(xì)胞去除未折疊或錯(cuò)誤折疊蛋白質(zhì)和細(xì)胞器。當(dāng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激持續(xù)時(shí),未折疊蛋白反應(yīng)并不足以維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài),細(xì)胞自噬被激活。雙鏈RNA依賴的蛋白激酶樣激酶（PERK）是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的傳感器,可刺激真核翻譯起始因子2α（eIF2α）磷酸化并升高活化轉(zhuǎn)錄因子4（ATF4）水平,而p-eIF2α去磷酸化需要絲氨酸/蘇氨酸磷酸酶PP1復(fù)合體的參與。ATF4一方面可以誘導(dǎo)自噬,另一方面可以誘導(dǎo)促凋亡因子CCAAT/增強(qiáng)子結(jié)合蛋白同源蛋白（CHOP）的表達(dá)。Salubrinal是一種人工合成的小分子化合物,可以抑制PP1復(fù)合體,選擇性阻斷p-eIF2α的去磷酸化,其有可能是治療內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激相關(guān)疾病的策略。然而,salubrinal是... 

【文章來源】：天津醫(yī)科大學(xué)天津市 211工程院校

【文章頁數(shù)】：134 頁

【學(xué)位級(jí)別】：博士

【文章目錄】：
中文摘要
Abstract
縮略語
前言
    研究現(xiàn)狀、成果
    研究目的、方法
一、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激在骨質(zhì)疏松中的重要作用
    1.1 對(duì)象和方法
        1.1.1 實(shí)驗(yàn)材料
        1.1.2 實(shí)驗(yàn)方法
        1.1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法
    1.2 結(jié)果
        1.2.1 鼠尾懸吊引起小鼠體重和股骨B.Ar/T.Ar的改變
        1.2.2 鼠尾懸吊引起股骨成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞數(shù)目的改變
        1.2.3 鼠尾懸吊在體外實(shí)驗(yàn)中刺激破骨細(xì)胞和CFU-M/CFU-GM的發(fā)育
        1.2.4 鼠尾懸吊誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的發(fā)生
        1.2.5 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激與骨形成及骨吸收的相關(guān)性分析
        1.2.6 Salubrinal改善鼠尾懸吊引起的骨丟失表型
        1.2.7 Salubrinal促進(jìn)成骨細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)穩(wěn)態(tài)的恢復(fù)
        1.2.8 Salubrinal促進(jìn)成骨細(xì)胞的骨形成
        1.2.9 Salubrinal抑制體內(nèi)和體外破骨細(xì)胞的骨吸收
        1.2.10 Salubrinal抑制成熟破骨細(xì)胞的CFU-M和 CFU-GM
        1.2.11 Salubrinal降低NFATc1 的表達(dá)
        1.2.12 Salubrinal通過抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激促進(jìn)骨形成
        1.2.13 Salubrinal調(diào)控內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激相關(guān)蛋白的表達(dá)情況
    1.3 討論
        1.3.1 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激在廢用性骨丟失模型發(fā)生發(fā)展中的重要作用
        1.3.2 Salubrinal通過調(diào)控成骨細(xì)胞的骨形成和破骨細(xì)胞骨的吸收減少廢用性骨丟失的療效觀察
        1.3.3 Salubrinal通過改善內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激減少廢用性骨丟失的機(jī)制研究
        1.3.4 小結(jié)
二、通過內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激中eIF2α信號(hào)傳導(dǎo)調(diào)節(jié)成骨細(xì)胞的自噬和破骨細(xì)胞的活化
    2.1 對(duì)象和方法
        2.1.1 實(shí)驗(yàn)材料
        2.1.2 實(shí)驗(yàn)方法
        2.1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法
    2.2 結(jié)果
        2.2.1 Salubrinal調(diào)控成骨細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和自噬的激活
        2.2.2 Salubrinal通過eIF2α調(diào)控LC3和p62 的表達(dá)促進(jìn)成骨分化
        2.2.3 Salubrinal通過eIF2α調(diào)控Atg7 的表達(dá)促進(jìn)成骨細(xì)胞的自噬
        2.2.4 Salubrinal促進(jìn)成骨細(xì)胞的分化及礦化
        2.2.5 Salubrinal促進(jìn)成骨細(xì)胞的骨形成
        2.2.6 Salubrinal抑制破骨細(xì)胞系NFATc1 的表達(dá)
        2.2.7 Salubrinal不同濃度對(duì)Rac1 GTP酶活性的作用
        2.2.8 通過Rac1 siRNA抑制TRAP和組織蛋白酶K的 mRNA水平
        2.2.9 Salubrinal對(duì)破骨細(xì)胞形成、遷移和粘附功能的影響
        2.2.10 Salubrinal抑制成熟破骨細(xì)胞的形成
        2.2.11 Salubrinal抑制破骨細(xì)胞的發(fā)育
        2.2.12 Salubrinal改善OVX誘導(dǎo)的骨丟失表型
    2.3 討論
        2.3.1 Salubrinal對(duì)骨質(zhì)疏松小鼠成骨細(xì)胞中內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和自噬的調(diào)控作用
        2.3.2 Salubrinal對(duì)骨質(zhì)疏松小鼠破骨細(xì)胞中NFATc1和Rac1 的調(diào)控作用
        2.3.3 Salubrinal改善OVX誘導(dǎo)的骨丟失表型
    2.4 小結(jié)
全文結(jié)論
論文創(chuàng)新點(diǎn)
參考文獻(xiàn)
發(fā)表論文和參加科研情況說明
綜述 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激與自噬在骨質(zhì)疏松癥的研究進(jìn)展
    綜述參考文獻(xiàn)
致謝
個(gè)人簡(jiǎn)歷


【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
[1]Association between endoplasmic reticulum stress and risk factors of diabetic retinopathy[J]. De-Qian Kong,Li Li,Yue Liu,Guang-Ying Zheng.  International Journal of Ophthalmology. 2018(10)



本文編號(hào)：3165444