血尿酸（SUA）是一種遺傳度較高的復(fù)雜性狀,由多個使血尿酸增加和降低的等位基因共同調(diào)節(jié)。與單基因突變所致的罕見病低尿酸血癥不同,高尿酸血癥和痛風(fēng)是常見病,絕大部分屬于多基因遺傳的復(fù)雜疾病,其遺傳易感性由一系列易感基因組成。我國高尿酸血癥和痛風(fēng)的患病率已接近歐美發(fā)達國家水平（1-4%）,成為一種常見的代謝性疾病,受到國內(nèi)外學(xué)者的廣泛關(guān)注。而低尿酸血癥是較為罕見的血尿酸異常表型,因其知曉率低、患病率低、長期預(yù)后不明確尚未引起足夠的重視,國內(nèi)僅見零散的病例報道。目前,我們對血尿酸代謝異常及其相關(guān)疾病病因的了解仍然有限,為了更全面地了解其遺傳風(fēng)險變異,本論文將運用多種遺傳學(xué)研究手段綜合分析低尿酸血癥、高尿酸血癥以及痛風(fēng)的遺傳易感性,以確定使血尿酸增加和降低的等位基因以及與痛風(fēng)有關(guān)的易感基因。第一部分——罕見低尿酸血癥表型的遺傳分析。本論文第二章采用全外顯子測序技術(shù)（WES）對一腎性低尿酸血癥患者及其健康父母進行致病基因和突變的檢測,結(jié)果發(fā)現(xiàn),患者攜帶SLC22A12基因的復(fù)合雜合突變c.269G>A/p.R90H和c.1289₁290insGG/p.M430fsX4... 

【文章來源】：上海交通大學(xué)上海市 211工程院校 985工程院校 教育部直屬院校

【文章頁數(shù)】：142 頁

【學(xué)位級別】：博士

【文章目錄】：
摘要
ABSTRACT
文中常用縮寫中英文對照表
第一章 緒論
    1.1 尿酸代謝過程
        1.1.1 外源性嘌呤的吸收
        1.1.2 內(nèi)源性嘌呤的生成
        1.1.3 嘌呤核苷酸的分解
        1.1.4 尿酸的排泄
    1.2 血尿酸代謝異常及其相關(guān)疾病
        1.2.1 低尿酸血癥概述
        1.2.2 痛風(fēng)和高尿酸血癥概述
    1.3 遺傳疾病研究方法
        1.3.1 家系連鎖分析
        1.3.2 候選基因策略
        1.3.3 全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）
        1.3.4 下一代測序技術(shù)（NGS）
    1.4 本章小結(jié)
第二章 應(yīng)用全外顯子測序診斷腎性低尿酸血癥1例
    2.1 前言
    2.2 材料與方法
        2.2.1 病例展示
        2.2.2 研究對象
        2.2.3 試劑與儀器
        2.2.4 基因組DNA抽提和質(zhì)控
        2.2.5 文庫構(gòu)建及上機測序
        2.2.6 二代測序分析流程
        2.2.7 Sanger測序
        2.2.8 蛋白結(jié)構(gòu)預(yù)測分析
    2.3 結(jié)果
        2.3.1 家系遺傳模式特點
        2.3.2 二代測序數(shù)據(jù)質(zhì)量
        2.3.3 二代測序數(shù)據(jù)分析
        2.3.4 Sanger測序結(jié)果
        2.3.5 In-silicon致病性預(yù)測
    2.4 討論
第三章 基于擴增子多重測序的低尿酸血癥遺傳分析
    3.1 前言
    3.2 材料與方法
        3.2.1 研究對象
        3.2.2 試劑與儀器
        3.2.3 基因組DNA抽提和質(zhì)控
        3.2.4 擴增子多重測序工作流程
        3.2.5 文庫構(gòu)建及上機測序
        3.2.6 二代測序分析流程
        3.2.7 統(tǒng)計分析方法
    3.3 結(jié)果
        3.3.1 低尿酸血癥患病率
        3.3.2 研究對象基本特征
        3.3.3 SLC22A12/SLC2A9基因全外顯子變異位點識別
        3.3.4 單個位點的關(guān)聯(lián)結(jié)果
        3.3.5 基于基因的關(guān)聯(lián)分析
        3.3.6 LD分析
        3.3.7 In-silicon致病性預(yù)測
    3.4 討論
第四章 血尿酸/痛風(fēng)GWAS易感位點在中國漢族人群的驗證
    4.1 前言
    4.2 材料與方法
        4.2.1 研究對象
        4.2.2 基因分型和質(zhì)控方法
        4.2.3 未直接分型位點的推定填補
        4.2.4 SUA/痛風(fēng)GWAS易感位點的確定
        4.2.5 統(tǒng)計分析方法
    4.3 結(jié)果
        4.3.1 SUA/痛風(fēng)GWAS易感區(qū)域的驗證
        4.3.2 易感位點累積遺傳風(fēng)險評分分析
    4.4 討論
第五章 SLC28A2基因與高尿酸血癥和痛風(fēng)的關(guān)聯(lián)研究
    5.1 前言
    5.2 材料與方法
        5.2.1 研究對象
        5.2.2 標(biāo)簽SNPs的選擇
        5.2.3 基因型分型方法
        5.2.4 統(tǒng)計分析方法
    5.3 結(jié)果
        5.3.1 研究對象基本特征
        5.3.2 關(guān)聯(lián)分析結(jié)果
        5.3.3 薈萃分析
    5.4 討論
第六章 總結(jié)與展望
參考文獻
附錄
致謝
攻讀學(xué)位期間發(fā)表或成文的學(xué)術(shù)論文


【參考文獻】：
期刊論文
[1]SHEsis,a powerful software platform for analyses of linkage disequilibrium,haplotype construction,and genetic association at polymorphism loci[J]. Yong Yong SHI1,2, Lin HE2,3,*1Bio-X Life Science Research Center, Shanghai Jiao Tong University, Shanghai, China;2Institute for Nutritional Sciences, Shanghai Institute of Biological Sciences, Chinese Academy of Sciences, Shanghai,China;3NHGG, Bio-X Center, Shanghai Jiao Tong University, Shanghai, China.  Cell Research. 2005(02)



本文編號：3155801