本文關(guān)鍵詞：TRIM調(diào)控DNA病毒感染所誘導(dǎo)的免疫應(yīng)答及TLR信號通路的機制研究，，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：固有免疫系統(tǒng)是機體防御病原體的第一道防線。宿主細(xì)胞通過模式識別受體(PRR)識別病原相關(guān)分子模式(PAMP)。激活的PRR受體可以引發(fā)下游信號傳遞,促進(jìn)炎癥因子、趨化因子以及干擾素等的產(chǎn)生。而含有RING結(jié)構(gòu)域的TRIM家族分子在固有免疫信號通路調(diào)節(jié)中發(fā)揮越來越重要的作用。通過一系列的工作研究,我們聚焦在TRIM30α和TRIM35兩個分子上,他們分別在DNA病毒感染所誘導(dǎo)的免疫應(yīng)答和TLR信號通路中發(fā)揮重要的負(fù)性調(diào)控作用。1. TRIM30α通過作用于靶點STING負(fù)性調(diào)控DNA病毒感染所誘導(dǎo)的免疫應(yīng)答胞質(zhì)DNA引起的過激免疫反應(yīng)可以導(dǎo)致自身免疫性疾病,因此自身穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)對于抑制自身免疫和宿主生存具有很重要的意義。我們發(fā)現(xiàn)在樹突狀細(xì)胞中TRIM30α可以被1型單純皰疹病毒(HSV-1)誘導(dǎo)表達(dá)。在細(xì)胞受到DNA或者DNA病毒感染時,TRIM30α基因被下調(diào)或者敲除TRIM30α都可以促進(jìn)工型干擾素和白介-6的產(chǎn)生。TRIM30α基因缺失的小鼠對于DNA病毒有更強的抵抗力。生化分析發(fā)現(xiàn)TRIM30α可以與STING有相互作用,STING是DNA信號通路的重要接頭蛋白。通過進(jìn)一步的研究,我們發(fā)現(xiàn)TRIN30α通過介導(dǎo)STING 275位賴氨酸分子K48連接的泛素化,使其通過蛋白酶體途徑,促進(jìn)STING發(fā)生降解。這些研究表明,E3泛素連接酶TRIM30α能夠通過作用于靶點STING分子,抑制DNA病毒引起的過激免疫反應(yīng)。2. TRIM35通過使IRF7泛素化降解抑制了TLR7/9下游的I型干擾素產(chǎn)生。TLR7/9可以識別病毒核酸,誘導(dǎo)I型干擾素產(chǎn)生。TRIM35可以被TLR7/9通路誘導(dǎo)表達(dá),進(jìn)而和I型干擾素產(chǎn)生的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子IRF7相互作用,誘導(dǎo)IRF7發(fā)生泛素化并降解。因此TRIM35能夠通過調(diào)控IRF7的穩(wěn)定性負(fù)性調(diào)控TLR7/9信號通路。綜上所述,我們發(fā)現(xiàn)了兩個重要的調(diào)控蛋白TRIM30α和TRIM35的新功能,他們作為E3泛素連接酶分別在DNA病毒感染細(xì)胞引發(fā)的免疫應(yīng)答以及TLR7/9通路中起到負(fù)性反饋調(diào)控作用,他們的存在更有利于預(yù)防自身免疫疾病發(fā)生和維持機體自身的穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)。
【關(guān)鍵詞】：TRIM30α TRIM35 STING IRF7 泛素化
【學(xué)位授予單位】：中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號】：R392
【目錄】：

• 摘要5-6
• ABSTRACT6-10
• 第一章 緒論10-26
• 1.1 固有免系統(tǒng)簡述10-11
• 1.2 DNA信號通路簡述11-17
• 1.2.1 STING的發(fā)現(xiàn)及其在DNA信號通路的重要作用12-13
• 1.2.2 STING信號通路與自身免疫性疾病的關(guān)系13-14
• 1.2.3 STING信號通路的調(diào)控14-17
• 1.3 TLR信號通路簡述17-21
• 1.3.1 TLR7/9信號通路20-21
• 1.4 TRIM家族及其功能21-25
• 1.4.1 TRIM家族簡述21-22
• 1.4.2 TRIM家族在固有免疫應(yīng)答中的功能22-25
• 1.5 總結(jié)25-26
• 第二章 TRIM30α在DNA病毒感染所誘導(dǎo)的免疫應(yīng)答中的功能研究26-70
• 2.1 引言26-27
• 2.2 實驗結(jié)果27-67
• 2.2.1 TRIM30α可以被胞質(zhì)DNA和DNA病毒誘導(dǎo)表達(dá)27-28
• 2.2.2 D2SC細(xì)胞中下調(diào)TRIM30α表達(dá)可以促進(jìn)DNA信號通路28-32
• 2.2.3 Trim30α-deficient小鼠的設(shè)計和鑒定32-33
• 2.2.4 BMDC中TRIM30α缺失可以促進(jìn)DNA信號通路傳導(dǎo)33-39
• 2.2.5 TRIM30α缺失抑制了DNA病毒復(fù)制39-41
• 2.2.6 TRI30α缺失提高了小鼠對于DNA病毒的抵抗性41-46
• 2.2.7 TRIM30α以STNG為靶點調(diào)控DNA信號通路46-54
• 2.2.8 TRIM30α促進(jìn)了STING降解54-57
• 2.2.9 TRIM30α促進(jìn)了STIG K48連接的泛素化57-65
• 2.2.10 TRIM30α負(fù)反饋調(diào)控DNA信號通路的工作模型65-67
• 2.3 討論67-69
• 2.4 結(jié)論69-70
• 第三章 TRIM35負(fù)性調(diào)控TLR7/9信號通路的研究70-88
• 3.1 引言70-71
• 3.2 實驗結(jié)果71-86
• 3.2.1 TRIM35在TLR7和TLR9信號通路中的作用71-73
• 3.2.2 TRIM35的表達(dá)可以被TLR7和TLR9刺激所誘導(dǎo)73
• 3.2.3 TRIM35 siRNA下調(diào)結(jié)果檢測73-74
• 3.2.4 TRIM35下調(diào)促進(jìn)Ⅰ型干擾素和ISGs產(chǎn)生74-77
• 3.2.5 PDC中TRIM35下調(diào)可以促進(jìn)Ⅰ型干擾素和ISGs產(chǎn)生77-78
• 3.2.6 TRIM35與IRF7相互作用78-80
• 3.2.7 TRIM35促進(jìn)了IRF7 K48連接的泛素化80-83
• 3.2.8 TRIM35促進(jìn)了IRF7降解83-86
• 3.3 討論86-87
• 3.4 結(jié)論87-88
• 參考文獻(xiàn)88-96
• 附錄1 縮寫詞96-98
• 附錄2 實驗材料和方法98-114
• 致謝114-116
• 在讀期間發(fā)表的學(xué)術(shù)論文與取得的其他研究成果116

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本文編號：314862