本文關(guān)鍵詞：成年期診斷的糖原累積癥Ⅰa型研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：目的研究成年期診斷的糖原累積癥Ⅰa型致繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的家系及其分子遺傳學(xué)背景。方法使用雙能X射線骨密度儀檢測(cè)先證者及其弟弟左前臂、左髖關(guān)節(jié)、腰椎的骨密度。抽取先證者及其父母的全血提取基因組DNA,通過多聚酶鏈反應(yīng)擴(kuò)增葡萄糖-6-磷酸酶的5個(gè)外顯子及與內(nèi)含子交界區(qū),采用Sanger法直接測(cè)序確定突變部位。結(jié)果先證者及其弟弟腰椎及左髖部骨密度均低于同齡人,其弟弟左前臂骨密度低于同齡人。先證者G6PC基因第5號(hào)外顯子存在c.648GT純合突變,其父母均存在c.648GT雜合突變。結(jié)論糖原累積癥Ⅰa型是導(dǎo)致成人繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的罕見病因。成人發(fā)生原因不明的骨質(zhì)疏松,合并肝臟腫大、高脂血癥、高尿酸血癥和血乳酸水平明顯增高,應(yīng)考慮存在糖原累積癥。其導(dǎo)致骨質(zhì)疏松的機(jī)制以及表型和基因型的關(guān)系有待進(jìn)一步研究。目的糖原累積癥Ⅰa型(GSD Ia)是由葡萄糖-6-磷酸酶(G6PC, Glucose-6-phosphatase catalytic subunit)基因突變引起的一種罕見內(nèi)分泌代謝性疾病。以往臨床確診依賴于肝臟穿刺活檢后的葡萄糖-6-磷酸酶活性測(cè)定。隨著分子生物學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展,無創(chuàng)的基因檢測(cè)技術(shù)成為目前的主要診斷方法,葡萄糖-6-磷酸酶活性檢查不再必需。但是仍然有少量GSD Ia患者由于存在未知類型突變,不能通過基因檢測(cè)得到明確診斷,對(duì)臨床診療造成了一定困擾。本研究旨在探索成年期診斷的GSD Ia患者的新型G6PC基因突變,了解其分子遺傳學(xué)背景,為臨床工作提供理論依據(jù)。方法在完善普通實(shí)驗(yàn)室生化檢驗(yàn)和肝臟穿刺活檢病理檢查的基礎(chǔ)上,從外周血中提取基因組脫氧核糖核酸(DNA),通過聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(PCR)擴(kuò)增G6PC基因的全部5個(gè)外顯子及內(nèi)含子交界區(qū),使用Sanger法對(duì)PCR擴(kuò)增產(chǎn)物進(jìn)行雙向測(cè)序,新發(fā)現(xiàn)的單一位點(diǎn)雜合突變?cè)偈褂眯略O(shè)計(jì)的一對(duì)TaqMan熒光探針進(jìn)一步確認(rèn)等位基因的不同基因型。結(jié)果發(fā)現(xiàn)了一種新型的G6PC基因雜合突變：c.311AT/c.648GT。其中c.311AT來源于父系遺傳,而c.648GT來源于母系遺傳。具有該突變的患者臨床癥狀、實(shí)驗(yàn)室生化檢驗(yàn)和肝臟穿刺活檢病理檢查結(jié)果均符合GSD Ⅰa的典型表現(xiàn)。結(jié)論在本研究中發(fā)現(xiàn)的c.311AT為一種新的致病突變,該錯(cuò)義突變會(huì)導(dǎo)致104位氨基酸密碼子改變,編碼的谷氨酰胺(Q)變?yōu)榱涟彼?L),且突變部位在G6PC基因編碼蛋白的關(guān)鍵區(qū)域,對(duì)G6PC的結(jié)構(gòu)穩(wěn)定和功能會(huì)產(chǎn)生不利影響。未知的新突變是影響GSD Ia基因診斷成功率的重要因素,該突變的發(fā)現(xiàn)進(jìn)一步拓展了GSD Ia中國(guó)患者的基因突變譜,有助于困難雜合子的基因診斷。c.311AT/c.648GT這一基因型對(duì)應(yīng)較輕的表型,也是造成患者進(jìn)入成年期才能得到明確診斷的原因之一。對(duì)于這類表型較輕的患者,器官移植或未來基因治療的風(fēng)險(xiǎn)和獲益需要認(rèn)真考慮。有必要對(duì)GSD Ia基因型和表型的關(guān)系進(jìn)行更為深入的研究。
【關(guān)鍵詞】：糖原累積癥 骨質(zhì)疏松癥 家系研究 糖原累積癥Ⅰa型 葡萄糖-6-磷酸酶 基因突變
【學(xué)位授予單位】：安徽醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號(hào)】：R589.1
【目錄】：

• 中英文縮略詞表9-11
• 第一部分11-52
• 中文摘要11-13
• 英文摘要13-15
• 引言15-16
• 資料與方法16-38
• 結(jié)果38-45
• 討論45-50
• 結(jié)論50
• 參考文獻(xiàn)50-52
• 第二部分52-69
• 中文摘要52-53
• 英文摘要53-54
• 引言54
• 資料與方法54-58
• 結(jié)果58-62
• 討論62-66
• 結(jié)論66
• 參考文獻(xiàn)66-69
• 附錄69-70
• 致謝70-71
• 綜述71-84
• 參考文獻(xiàn)79-84

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