受體酪氨酸激酶屬于蛋白酪氨酸激酶家族,是一類細(xì)胞膜表面受體,其配體一般為生長(zhǎng)因子,細(xì)胞因子以及激素。受體酪氨酸激酶不僅可以在正常細(xì)胞中調(diào)節(jié)細(xì)胞活動(dòng),而且在許多的癌細(xì)胞中會(huì)促進(jìn)其增殖。受體酪氨酸激酶上的一些氨基酸突變會(huì)引發(fā)下游的級(jí)聯(lián)信號(hào),從而影響多個(gè)蛋白的表達(dá)水平,進(jìn)一步影響細(xì)胞增殖。C-MET蛋白是受體酪氨酸激酶家族的一個(gè)成員,由MET基因編碼,為單次跨膜受體,其配體為肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子（Hepatocyte growth factor,HGF）。C-MET蛋白通常由上皮細(xì)胞表達(dá),肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子一般由間葉細(xì)胞表達(dá),一旦肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子與c-MET結(jié)合,肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子就會(huì)引起c-MET的二聚化并激活c-MET的激酶活性。在癌細(xì)胞中的非正常c-MET蛋白激活與癌癥的不良預(yù)后相關(guān),其激活可以促進(jìn)腫瘤的增殖、腫瘤組織部位血管發(fā)生和腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移。該信號(hào)通路在包括腎臟、肝臟、胃和乳腺等諸多組織中的腫瘤中都存在失調(diào),這就使c-MET成為腫瘤靶向治療的重要靶點(diǎn)。阻斷肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子和c-MET蛋白的結(jié)合是c-MET靶向治療的主要策略。抗體藥物由于其靶向性好,副作用小的優(yōu)勢(shì)在腫瘤相關(guān)抗原的靶向治療中發(fā)揮了很強(qiáng)大... 

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HGF/c-MET信號(hào)通路示意圖[37]

在腫瘤細(xì)胞中c-MET的激活機(jī)制不止一種(圖1-2),包括腫瘤細(xì)胞在自分泌狀態(tài)下HGF蛋白的過表達(dá),其他癌基因和一些胞外基質(zhì)蛋白的轉(zhuǎn)錄水平上調(diào)以及腫瘤微環(huán)境的變化。這些環(huán)境變化包括腫瘤局部缺氧,炎癥反應(yīng)以及不同類型癌細(xì)胞周圍的活性基質(zhì)產(chǎn)生的促血管生成因子[39-42],大量的研究都表明HGF/c-MET信號(hào)通路可以促進(jìn)細(xì)胞的浸潤(rùn)和代謝,而在腫瘤細(xì)胞中抑制c-MET的過表達(dá)則有相反的效果。總而言之,MET基因在胃癌和肝細(xì)胞癌等常見的腫瘤中都扮演重要的角色,c-MET蛋白會(huì)促進(jìn)腫瘤發(fā)生,形成和轉(zhuǎn)移[43]。有不少的研究表明,在對(duì)包括胃腸道腫瘤在內(nèi)的不同類型的腫瘤治療過程中,腫瘤細(xì)胞的增殖、分化、代謝以及腫瘤治療后預(yù)后差都與HGF/c-MET信號(hào)通路的異常激活相關(guān)[45,46]。說(shuō)明對(duì)于部分癌癥針對(duì)這一信號(hào)通路進(jìn)行靶向治療有很大的價(jià)值。目前,很多種針對(duì)HGF或c-MET的藥物已經(jīng)被開發(fā)出來(lái),其中塞可瑞(克唑替尼,Crizotinib)已經(jīng)被FDA批準(zhǔn)上市用于治療伴有ALK基因重組的肺癌[47]。盡管目前在胃腸癌中靶向HGF/c-MET信號(hào)通路的治療藥物的抗腫瘤作用分子機(jī)制還有待闡明,但是這不能阻擋研究者對(duì)這些藥物的開發(fā),這些在研的抗腫瘤藥物,無(wú)論是處于臨床前還是臨床試驗(yàn),都有可能成為日后的抗腫瘤利器。而這些研發(fā)經(jīng)驗(yàn)將會(huì)為其他類似信號(hào)通路靶向藥物的開發(fā)提供借鑒。

在HGF/c-MET信號(hào)通路中,一旦HGF與c-MET發(fā)生結(jié)合,便會(huì)促進(jìn)包括上皮細(xì)胞,內(nèi)皮細(xì)胞,造血細(xì)胞,神經(jīng)元,黑色素細(xì)胞和肝細(xì)胞等一系列細(xì)胞的有絲分裂發(fā)生,運(yùn)動(dòng)性增強(qiáng)以及形態(tài)發(fā)生。這些功能上的促進(jìn)對(duì)于機(jī)體的發(fā)育,維持內(nèi)穩(wěn)態(tài)和組織再生都非常重要。但是,HGF信號(hào)通路對(duì)于一些腫瘤的形成、發(fā)生以及癌細(xì)胞的侵略性擴(kuò)散也有促進(jìn)作用�；谀壳把芯空邆儗�(duì)HGF/c-MET信號(hào)通路的研究,靶向這一信號(hào)通路,至少有三種抗癌藥物研發(fā)策略:拮抗受體/配體結(jié)合,抑制受體酪氨酸激酶催化活性,阻斷胞內(nèi)受體下游分子的相互作用。運(yùn)用這三種策略的研究者也都開發(fā)出了高效且特異的臨床前候選藥物(圖1-3)。HGF與c-MET發(fā)生結(jié)合后,c-MET蛋白的酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域內(nèi)的兩個(gè)酪氨酸殘基(Y1234和Y1235)便會(huì)發(fā)生自磷酸化,這兩個(gè)位點(diǎn)的磷酸化會(huì)影響激酶活性。而位于c-MET蛋白羧基端的兩個(gè)酪氨酸殘基(Y1349和Y1356)的磷酸化則會(huì)形成一個(gè)多功能錨定位點(diǎn),可以通過Src同源2結(jié)構(gòu)域和其他識(shí)別基序來(lái)募集細(xì)胞內(nèi)的適配蛋白,從而引發(fā)下游信號(hào)[49,50]。這一多功能錨定位點(diǎn)主要負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)蛋白功能的轉(zhuǎn)化并且維持機(jī)體穩(wěn)態(tài)形成。在這一信號(hào)通路中,有許多的適配蛋白和蛋白激酶底物被廣泛研究,這些蛋白包括生長(zhǎng)因子受體結(jié)合蛋白2(Growth Factor Receptor-Bound Protein 2,Grb2),Grb2相關(guān)結(jié)合蛋白1(GRB2-Associated-Binding Protein 1,Gab1),磷脂酰肌醇-3-羥激酶(Phosphatidylinositol3-Kinase,PI3K),磷脂酶C-γ(phospholipase C-γ),Shc,Src,Shp2,Ship1和STAT3。Gab1和Grb2在這些適配蛋白中被認(rèn)為是直接與c-MET相互作用的并且是關(guān)鍵的效應(yīng)分子,通過這兩個(gè)蛋白,更多的下游蛋白分子被募集到這一信號(hào)網(wǎng)絡(luò)中,從而引發(fā)多重生物學(xué)效應(yīng)。特別地,Grb2蛋白直接與c-MET蛋白第1356位的酪氨酸結(jié)合,并隨后將Ras蛋白募集并通過MAPK信號(hào)通路來(lái)影響細(xì)胞周期進(jìn)程。Gab1蛋白既可以直接與c-MET蛋白結(jié)合也可以通過Grb2蛋白的募集與c-MET間接相互作用,從而促進(jìn)一部分上皮細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞的形態(tài)發(fā)生[51,52]。Gab1蛋白的酪氨酸殘基被c-MET蛋白的酪氨酸激酶磷酸化,從而可以募集PI3K蛋白,并且PI3K也可以通過其自身的p85亞基與c-MET蛋白直接發(fā)生相互作用,進(jìn)而影響細(xì)胞周期進(jìn)程,阻止細(xì)胞凋亡,并且增強(qiáng)細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)性[51]。而在這些眾多與癌癥相關(guān)并且被HGF/c-MET信號(hào)通路激活后上調(diào)的基因當(dāng)中,有一部分基因編碼蛋白酶,正是這些蛋白酶調(diào)節(jié)HGF/SF以及c-MET蛋白的成熟過程并且影響兩個(gè)成熟蛋白的胞外結(jié)構(gòu),并最終在其他的正常細(xì)胞中通過配體結(jié)合的持續(xù)激活促使c-MET蛋白的過表達(dá),而MET基因本身也參與這一過程[50]。


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