研究背景心血管疾病目前仍然是全球范圍內(nèi)發(fā)病率和死亡率最高的疾病,動(dòng)脈粥樣硬化（atherosclerosis,AS）是冠心病、心肌梗死和腦卒中等心腦血管疾病的主要原因。動(dòng)脈粥樣硬化的病理生理機(jī)制為血管內(nèi)慢性、持續(xù)性炎癥反應(yīng),炎性反應(yīng)可以引起血管內(nèi)皮損傷,血管內(nèi)皮損傷進(jìn)一步加重炎性反應(yīng)。在炎癥過程中會(huì)引起細(xì)胞的自噬、凋亡、壞死等細(xì)胞損傷,近年來細(xì)胞自噬在炎癥反應(yīng)中的作用也逐漸被人們所關(guān)注。自噬和炎癥反應(yīng)廣泛參與機(jī)體多種病理生理學(xué)過程。炎癥反應(yīng)是機(jī)體應(yīng)對(duì)病原體或組織損傷等刺激的一種保護(hù)性反應(yīng),但過度的炎癥反應(yīng),會(huì)導(dǎo)致機(jī)體組織的損傷及疾病的發(fā)生。自噬通過清除破壞細(xì)胞的無菌刺激物或病原體,來實(shí)現(xiàn)其保護(hù)細(xì)胞和組織及抗炎等作用。越來越多的研究證明,自噬通過抑制炎性體途徑直接調(diào)控炎性細(xì)胞因子的分泌。炎性小體是識(shí)別微生物產(chǎn)物的細(xì)胞質(zhì)復(fù)合物,負(fù)責(zé)上調(diào)白介素1β（IL-1β）等炎性細(xì)胞因子的分泌,來保護(hù)宿主。由于異常激活的炎性小體會(huì)引起過度的炎癥反應(yīng)并導(dǎo)致嚴(yán)重的組織損傷,因此嚴(yán)格控制炎性小體激活對(duì)于細(xì)胞的保護(hù)發(fā)揮重要的作用。MiR-210被認(rèn)為是體內(nèi)最重要的缺氧相關(guān)miRNA,是由20-24個(gè)核苷酸組成的... 

【文章來源】：吉林大學(xué)吉林省 211工程院校 985工程院校 教育部直屬院校

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【學(xué)位級(jí)別】：博士

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動(dòng)脈粥樣硬化形成過程

第一章綜述5免疫炎癥反應(yīng)在AS的發(fā)病機(jī)制中扮演重要角色，并貫穿AS發(fā)生發(fā)展的整個(gè)過程。因此，抑制炎性因子和調(diào)節(jié)免疫是治療AS的新靶點(diǎn)。1.2自噬與炎癥自噬是一種真核細(xì)胞中普遍存在，且在進(jìn)化過程中高度保守的生命現(xiàn)象，它是調(diào)節(jié)真核細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖及衰老非常重要的生物學(xué)機(jī)制。自噬的主要功能是清除受損或衰老的細(xì)胞器及大分子蛋白，維持基本能量平衡，同時(shí)，在饑餓、應(yīng)激等狀態(tài)下通過多種機(jī)制調(diào)節(jié)自我促進(jìn)或抑制，來維持細(xì)胞的體內(nèi)平衡及存活[41]。根據(jù)底物進(jìn)入溶酶體內(nèi)的途徑，將細(xì)胞自噬分為3種類型：1.巨自噬：研究最為廣泛的細(xì)胞自噬過程，細(xì)胞質(zhì)內(nèi)含物首先形成自噬體，隨之與溶酶體融合，最后，溶酶體酶降解自噬體內(nèi)的待降解底物[42]；2.微自噬：在微自噬過程中，溶酶體膜直接用來隔離底物，吞噬需要被清除的物質(zhì)并完成降解[43]；3.它不使用膜結(jié)構(gòu)來捕獲底物，而是使用分子伴侶與胞質(zhì)中可溶性蛋白相結(jié)合，由分子伴侶運(yùn)送底物到溶酶體進(jìn)行降解[44]。雖然適度的自噬是維持細(xì)胞平衡的重要機(jī)制，但過度或不足的自噬則會(huì)引起相應(yīng)組織臟器的功能障礙，導(dǎo)致許多疾病的發(fā)生發(fā)展。圖1.2自噬發(fā)生的過程自噬和炎癥廣泛參與機(jī)體多種病理生理學(xué)過程。自噬通過調(diào)節(jié)代謝、細(xì)胞物質(zhì)循環(huán)及內(nèi)環(huán)境的平衡起到了保護(hù)細(xì)胞和組織及抗炎等作用。自噬在適應(yīng)性

第二章實(shí)驗(yàn)研究31圖2.1LPS對(duì)HCAEC細(xì)胞的生存率的影響1μg/mlLPS作用不同時(shí)間（0h，2h，6h，12h，24h），CCK-8檢測(cè)細(xì)胞活性。*與對(duì)照組相比，p＜0.05。2.乳酸脫氫酶水平檢測(cè)LDH是一種糖酵解酶，是質(zhì)膜完整性的標(biāo)志，也是檢測(cè)細(xì)胞活性的指標(biāo)，細(xì)胞培養(yǎng)液中LDH越高就說明細(xì)胞損傷越嚴(yán)重。當(dāng)細(xì)胞出現(xiàn)損傷時(shí)，細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)遭到破壞，細(xì)胞漿內(nèi)的LDH會(huì)釋放到細(xì)胞外。LDH很多時(shí)候用于評(píng)估細(xì)胞受損程度以及細(xì)胞毒性，也歸功于其活性穩(wěn)定的特性。HCAEC細(xì)胞用1μg/ml濃度的LPS處理0h，2h，6h，12h，24h，5個(gè)不同時(shí)間點(diǎn)。檢測(cè)培養(yǎng)液中LDH，結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，LPS處理后細(xì)胞培養(yǎng)液中LDH含量顯著升高，且隨著時(shí)間的延長(zhǎng)升高更加明顯，這也說明細(xì)胞損傷程度呈時(shí)間依賴性。結(jié)果如圖2.2。圖2.2HCEAEC細(xì)胞培養(yǎng)液的LDH含量1μg/mlLPS作用不同時(shí)間（0h，2h，6h，12h，24h），*與對(duì)照組相比，p＜0.05。


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