背景與目的:乳腺癌是威脅女性健康的常見(jiàn)腫瘤之一,歐美國(guó)家高發(fā),亞洲發(fā)病率雖低但卻逐年上升。盡管現(xiàn)在我們可以運(yùn)用化療、放療、內(nèi)分泌治療、靶向治療、免疫治療等手段治療乳腺癌,但多線治療失敗后,乳腺癌患者仍面臨著多藥耐藥的窘境。YB-1是一個(gè)轉(zhuǎn)錄和翻譯因子,被認(rèn)為是多種實(shí)體瘤的癌基因,通過(guò)與RNA結(jié)合,參與mRNA剪切、轉(zhuǎn)錄、翻譯、細(xì)胞增殖、凋亡和耐藥等過(guò)程,與患者的預(yù)后及耐藥存在一定的關(guān)系。乳腺癌耐藥蛋白（Breast Cancer Drug Resisitance Protein,BCRP）是ABC半轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白,最初從乳腺癌耐藥細(xì)胞株中克隆出來(lái),參與抗腫瘤藥物的外排,致使腫瘤細(xì)胞耐藥。本研究旨在探討YB-1表達(dá)水平與臨床特征、病理參數(shù)的相關(guān)性;觀察YB-1表達(dá)水平對(duì)乳腺癌細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖、遷移和侵襲的影響;了解YB-1表達(dá)水平對(duì)阿霉素處理后乳腺癌耐藥細(xì)胞化療療效的影響;分析YB-1與乳腺癌耐藥蛋白（BCRP）在耐藥機(jī)制方面是否存在相關(guān)性。通過(guò)對(duì)以上問(wèn)題的研究和探討,進(jìn)一步明確YB-1對(duì)乳腺癌和乳腺癌耐藥細(xì)胞的影響。第一部分乳腺癌組織YB-1的表達(dá)水平與臨床特征、病理參數(shù)之間的關(guān)系目的:對(duì)比乳... 

【文章來(lái)源】：南昌大學(xué)江西省 211工程院校

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【學(xué)位級(jí)別】：博士

【部分圖文】：

YB-1與ABCB1及其他耐藥基因關(guān)系圖

YB-1是細(xì)胞漿和細(xì)胞核內(nèi)的穿梭蛋白,是轉(zhuǎn)錄因子,也是轉(zhuǎn)錄基因調(diào)節(jié)子。當(dāng)細(xì)胞受到有害環(huán)境刺激時(shí),AKT/mTOR和MEK/ERK信號(hào)通路被激活,而YB-1作為其下游效應(yīng)器,使得冷休克結(jié)構(gòu)域Ser102位點(diǎn)磷酸化,這種磷酸化會(huì)導(dǎo)致YB-1mRNA在細(xì)胞漿內(nèi)的連接減弱,YB-1脫離細(xì)胞漿穿梭至細(xì)胞核內(nèi)發(fā)揮耐藥作用[35-36]。研究發(fā)現(xiàn)[37]PI3K、Mtorc1和RSK抑制劑能夠抑制Ser102磷酸化,阻止YB-1磷酸化和核內(nèi)移。在乳腺癌中YB-1表達(dá)與ERα表達(dá)呈負(fù)相關(guān),與Ki67表達(dá)水平呈正相關(guān)。YB-1表達(dá)越高,ERα表達(dá)越低,意味著內(nèi)分泌治療效果越差,在體內(nèi)實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭凶C實(shí)YB-1過(guò)表達(dá)下調(diào)ERα水平,致使他莫昔芬獲得性耐藥[38]。Ise T等[39]發(fā)現(xiàn)在人類(lèi)腫瘤細(xì)胞中YB-1可以識(shí)別順鉑損壞的DNA,并且修復(fù)這些損壞的DNA,從而導(dǎo)致順鉑耐藥。Zhen Tao等[40]報(bào)道YB-1直接調(diào)控PD-L1轉(zhuǎn)錄。在化療耐藥的肝癌細(xì)胞中,YB-1的表達(dá)與PD-L1表達(dá)存在正相關(guān),下調(diào)YB-1的表達(dá)會(huì)導(dǎo)致PD-L1的表達(dá)減少。另外YB-1通過(guò)上調(diào)PD-L1的表達(dá),促進(jìn)PD-L1相關(guān)的CD8+T細(xì)胞凋亡,調(diào)節(jié)T細(xì)胞因子的分泌[41]。這也預(yù)示著YB-1作用于腫瘤免疫抑制微環(huán)境,促進(jìn)腫瘤免疫逃逸(圖3)�；赮B-1的這些特點(diǎn),目前也有一些臨床前實(shí)驗(yàn)[42]通過(guò)抑制其上游基因或上游信號(hào)通路來(lái)阻斷Ser102磷酸化,克服腫瘤耐藥。另外也有研究嘗試著用siRNA或miRNA沉默YB-1以期達(dá)到同樣的效果。1.5 BCRP與乳腺癌

乳腺癌耐藥蛋白(Breast cancer resistance protein,BCRP)是ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白超家族G亞族成員之一。該蛋白最早是Doyle教授[43]在乳腺癌耐藥細(xì)胞株MCF-7/ADR中發(fā)現(xiàn),位于人類(lèi)染色體4q22,由655個(gè)氨基酸組成,有6個(gè)跨膜螺旋和1個(gè)ATP結(jié)合位點(diǎn),被稱(chēng)為ABC半轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(圖4)[44]。BCRP的生理作用是為組織提供對(duì)內(nèi)源性毒素或外源性生物制劑的保護(hù),并調(diào)節(jié)具有重要生理意義的內(nèi)源性化合物如血紅素、卟啉、核黃素和雌激素在細(xì)胞內(nèi)的穩(wěn)態(tài)[45-47]。之后人們?cè)诜伟�、消化道腫瘤、惡性黑色素瘤中均發(fā)現(xiàn)其有高表達(dá)現(xiàn)象[48]。BCRP轉(zhuǎn)運(yùn)底物多樣化,轉(zhuǎn)運(yùn)的底物不僅包括化療藥物如米托蒽醌、甲氨蝶呤、伊立替康、酪氨酸激酶抑制劑伊馬替尼、吉非替尼等,也轉(zhuǎn)運(yùn)非化療藥物如哌唑嗪、格列本脲、呋喃妥英、雙嘧達(dá)莫、他汀類(lèi)藥物和西咪替丁等[49]。BCRP轉(zhuǎn)運(yùn)的機(jī)制是通過(guò)水解ATP將轉(zhuǎn)運(yùn)底物從細(xì)胞內(nèi)逆濃度泵到細(xì)胞外,使得化療藥物在細(xì)胞內(nèi)的濃度降低,可以介導(dǎo)蒽環(huán)類(lèi)藥物、氨甲蝶呤和酪氨酸激酶抑制劑等藥物耐藥[50]。研究表明BCRP在多種腫瘤細(xì)胞內(nèi)過(guò)表達(dá)能夠?qū)е履退帯?.6 本課題的研究思路和意義

【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
[1]食管鱗癌多藥耐藥機(jī)制及逆轉(zhuǎn)策略的研究進(jìn)展[J]. 崔艷艷,張璐玉,劉艷霞,許汝,高楓,植清雪,張彥婷,關(guān)方霞.  山東醫(yī)藥. 2018(33)
[2]Breast cancer resistance protein（BCRP/ABCG2）:its role in multidrug resistance and regulation of its gene expression[J]. Takeo Nakanishi,Douglas D.Ross.  癌癥. 2012(02)



本文編號(hào)：3007043