研究目的:血管新生在多種生理和病理生理過程中發(fā)揮著重要作用。血管新生異常與多種臨床疾病,如中風(fēng)、心臟缺血梗死、肢體缺血性壞死和動脈粥樣硬化等密切相關(guān)。組織缺血后一般通過激活HIF-1α和VEGF信號通路促進內(nèi)皮細胞增殖、遷移并最終形成新的血管。另外,組織缺血后常常導(dǎo)致多種炎癥細胞浸潤,組織內(nèi)炎癥因子堆積。缺血后的組織炎癥反應(yīng)對血管新生過程亦發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。PD-1是一個重要的免疫檢查點抑制劑,對維持機體免疫穩(wěn)態(tài)具有重要作用。大量的臨床和基礎(chǔ)研究表明PD-1是治療多種腫瘤和自身性免疾病的一個有效藥物研究靶點。雖然抑制PD-1信號通路可有效治療多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展,但抑制PD-1信號通路也導(dǎo)致了部分病人心血管系統(tǒng)的嚴(yán)重毒副作用。鑒于PD-1對機體免疫反應(yīng)和組織炎癥反應(yīng)的重要作用以及PD-1抑制劑在癌癥病人中的廣泛應(yīng)用,本實驗的主要目的是研究PD-1在缺血后血管新生能力的作用及作用機制。研究方法:本課題分別采用PD-1基因敲除（PD-1 KO）小鼠以及通過對野生型C57BL/6小鼠進行PD-1阻斷抗體（PD-1m Ab）治療的方法對PD-1進行了特異抑制,并通過流式細胞術(shù)分析、免疫熒光分... 

【文章來源】：上海體育學(xué)院上海市

【文章頁數(shù)】：98 頁

【學(xué)位級別】：博士

【部分圖文】：

炎癥反應(yīng)與血管新生。適度的炎癥細胞浸潤和炎性因子產(chǎn)生促進缺血后血管新生,而過量的炎癥細胞浸潤和細胞因子產(chǎn)生會抑制缺血后血管新生。

血管新生不僅在缺血組織血流灌注恢復(fù)中發(fā)揮關(guān)鍵作用,還與運動鍛煉提高運動能力密切相關(guān)。因此,研究血管新生的機制對了解多種疾病的病理、生理狀態(tài)及促進運動能力的提高具有重要意義。炎癥反應(yīng)在缺血后血管新生過程中發(fā)揮重要作用,適度的炎癥細胞浸潤(如巨噬細胞、CD4+T細胞)和炎癥細胞因子產(chǎn)生(如MCP-1)可促進缺血后血管新生,但過量的炎癥反應(yīng)可抑制缺血后血管新生、血流灌注和運動功能恢復(fù)。PD-1是一種表達于多種炎性細胞的膜蛋白,可抑制過度的炎癥反應(yīng),維持機體免疫穩(wěn)態(tài)。但PD-1是否可參與缺血誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)目前國內(nèi)外均無相關(guān)報道。近年來研究發(fā)現(xiàn),PD-1抗體是治療腫瘤的有效藥物,但在臨床應(yīng)用中出現(xiàn)了一些不明原因心血管毒性,包括肢體末端缺血等。除此之外,PD-1還在多種血管性疾病中發(fā)揮重要作用,PD-1基因敲除或藥理學(xué)抑制,可加重疾病狀態(tài),并導(dǎo)致大量炎癥細胞浸潤和炎性細胞因子產(chǎn)生。PD-1是否可通過調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)來調(diào)節(jié)缺血后血管新生、血流恢復(fù)及運動能力恢復(fù)?其發(fā)揮作用的機制是什么?這些都值得進行深入研究。1.前言

實驗一技術(shù)路線圖

【參考文獻】：
期刊論文
[1]巨噬細胞剔除可通過調(diào)控損傷骨骼肌炎癥和氧化應(yīng)激水平損害骨骼肌再生[J]. 劉曉光,陳佩杰,趙淋淋,曾志剛,肖衛(wèi)華.  生理學(xué)報. 2018(01)
[2]小鼠骨骼肌損傷修復(fù)過程中肌再生調(diào)節(jié)因子和血管再生因子的表達規(guī)律研究[J]. 劉曉光,趙淋淋,曾志剛,鄭莉芳,周永戰(zhàn),陳佩杰,肖衛(wèi)華.  中國康復(fù)醫(yī)學(xué)雜志. 2016(12)



本文編號：2998252