研究目的艾滋病是由人類免疫缺陷病毒（HIV）感染引起的一種慢性傳染病,主要傳播途徑包括血液接觸,母嬰傳播和性傳播三種,因其具有致命性,且尚無(wú)徹底治愈藥物的特點(diǎn),成為威脅人類健康的主要疾病之一。艾滋病未能得以根治的主要原因是有病毒儲(chǔ)藏庫(kù)的存在。目前的聯(lián)合抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療方法（cART）主要靶向艾滋病毒編碼蛋白中的三種酶活性蛋白。但15種HIV編碼蛋白中還有許多潛在的病毒機(jī)制及可能的藥物靶點(diǎn)仍未得到充分研究。為了清除HIV-1的病毒儲(chǔ)藏庫(kù),已經(jīng)開(kāi)發(fā)出各種治療策略,其中包括“HIV-1病毒儲(chǔ)藏庫(kù)的震和殺”（“shock and kill”）�！皊hock and kill”研究的關(guān)鍵問(wèn)題之一是如何修復(fù)HIV-1感染受損的免疫系統(tǒng),恢復(fù)宿主的免疫監(jiān)控,以達(dá)到清除病毒的效果。長(zhǎng)期以來(lái)HIV-1的Nef蛋白可以通過(guò)介導(dǎo)細(xì)胞表面MHC-I的下調(diào),幫助HIV-1逃避免疫系統(tǒng)的監(jiān)控。尋找一種新型的特異性拮抗Nef下調(diào)MHC-1的抗病毒藥物具有重大的學(xué)術(shù)價(jià)值和應(yīng)用價(jià)值。本研究試圖從FDA批準(zhǔn)已經(jīng)在臨床上使用的化合物庫(kù)中希望篩選一個(gè)能夠特異性拮抗Nef蛋白的抗病毒藥物,從而恢復(fù)細(xì)胞表面的MHC-I的表達(dá),增... 

【文章來(lái)源】：廣州醫(yī)科大學(xué)廣東省

【文章頁(yè)數(shù)】：117 頁(yè)

【學(xué)位級(jí)別】：博士

【部分圖文】：

世界衛(wèi)生組織區(qū)域艾滋病毒感染者分布圖

HIV的基因組為單鏈RNA,全長(zhǎng)約9.7Kb,包括9個(gè)開(kāi)放性讀碼框,可產(chǎn)生15種編碼蛋白。病毒基因組包括:兩端序列相同但不轉(zhuǎn)錄的LTR(long terminal repeat)序列;gag,pol及env三個(gè)逆轉(zhuǎn)錄病毒共有的主要結(jié)構(gòu)基因;tat與rev兩個(gè)HIV特有的調(diào)節(jié)基因;vif,nef,vpr,vpu,vpx等附屬基因[4]。Nef蛋白是除了Tat蛋白之外功能最多的病毒編碼蛋白。HIV的Gag和Pol更進(jìn)一步被蛋白酶水解為:基質(zhì)蛋白(matrix,MA,p17)、衣殼蛋白(capsid,CA,p24)、核衣殼蛋白(nucleocapsid,NC,p7)、p6蛋白、以及蛋白酶(PR)、逆轉(zhuǎn)錄酶(RT)、整合酶(IN)這三種重要的酶活性蛋白。Env被宿主蛋白酶水解為Gp120(SU)和Gp41(TM)兩種糖蛋白(圖1.2)[5,6]。HIV病毒顆粒包含兩個(gè)相同拷貝的單鏈RNA基因組,位于一個(gè)圓錐形的衣殼內(nèi),衣殼被來(lái)源于宿主細(xì)胞原生質(zhì)膜的病毒包膜包圍,包膜中含有病毒包膜蛋白。HIV-1核衣殼蛋白p7與RNA緊密結(jié)合,保護(hù)其不被核酸酶消化。這個(gè)病毒核心還包含逆轉(zhuǎn)錄酶、整合酶和蛋白酶。整個(gè)復(fù)合體被衣殼蛋白(p24)包圍。衣殼周圍有一種豆蔻�；|(zhì)蛋白(p17)[7]。同樣包裹在病毒粒子內(nèi)的還有少量的Vif、Vpr和Nef蛋白(圖1.1)。在包膜脂質(zhì)雙分子層中嵌入了容易導(dǎo)致HIV-1突變的病毒包膜糖蛋白:外表面糖蛋白(gp120)和跨膜糖蛋白(gp41)[8]。

HIV病毒顆粒包含兩個(gè)相同拷貝的單鏈RNA基因組,位于一個(gè)圓錐形的衣殼內(nèi),衣殼被來(lái)源于宿主細(xì)胞原生質(zhì)膜的病毒包膜包圍,包膜中含有病毒包膜蛋白。HIV-1核衣殼蛋白p7與RNA緊密結(jié)合,保護(hù)其不被核酸酶消化。這個(gè)病毒核心還包含逆轉(zhuǎn)錄酶、整合酶和蛋白酶。整個(gè)復(fù)合體被衣殼蛋白(p24)包圍。衣殼周圍有一種豆蔻�；|(zhì)蛋白(p17)[7]。同樣包裹在病毒粒子內(nèi)的還有少量的Vif、Vpr和Nef蛋白(圖1.1)。在包膜脂質(zhì)雙分子層中嵌入了容易導(dǎo)致HIV-1突變的病毒包膜糖蛋白:外表面糖蛋白(gp120)和跨膜糖蛋白(gp41)[8]。與所有其他逆轉(zhuǎn)錄病毒一樣,HIV-1編碼蛋白是保守的,包括結(jié)構(gòu)蛋白和酶活性蛋白,有些是慢病毒特有的,并且與免疫缺陷有關(guān),從而間接地促進(jìn)了關(guān)聯(lián)癌癥的發(fā)展。有研究表明,一些HIV-1編碼的蛋白質(zhì)可能通過(guò)其他不依賴于免疫缺陷的間接機(jī)制促進(jìn)癌癥[9]。


本文編號(hào)：2930582