眼睛是人和動物重要的感覺器官,它從外向內(nèi)由角膜、虹膜、晶狀體、視網(wǎng)膜、色素上皮及脈絡(luò)膜等主要眼組織構(gòu)成,其精密結(jié)構(gòu)與復(fù)雜的協(xié)調(diào)機制保證了光-電信號的迅速轉(zhuǎn)換和電信號傳遞至大腦產(chǎn)生視覺的過程。由于眼睛結(jié)構(gòu)精密且組織較難再生,眼部疾病往往會導(dǎo)致視力產(chǎn)生不可逆的損傷。目前世界最主要的致盲眼疾有白內(nèi)障和年齡相關(guān)性黃斑變性等,白內(nèi)障主要表現(xiàn)為晶狀體渾濁和由此引起的視力下降,基因突變、老齡、環(huán)境應(yīng)激因子如紫外線以及人類其它疾病綜合癥如糖尿病等因素對晶體上皮細胞（LEC）的不良刺激是白內(nèi)障的主要誘因。年齡相關(guān)性黃斑變性（AMD）是另一類嚴(yán)重致盲眼病,其中占比超過80%的干性AMD主要病理特征為視網(wǎng)膜色素上皮（RPE）在氧化應(yīng)激導(dǎo)致?lián)p傷后產(chǎn)生細胞凋亡,導(dǎo)致RPE的結(jié)構(gòu)及其支持視網(wǎng)膜感光細胞代謝的功能被破壞。因此,白內(nèi)障和干性AMD的形成與環(huán)境應(yīng)激因子,如氧化應(yīng)激導(dǎo)致的LEC或RPE細胞DNA損傷及相關(guān)蛋白的功能改變密切相關(guān)。而研究表明,蛋白質(zhì)SUMO化修飾能對響應(yīng)這些應(yīng)激的關(guān)鍵蛋白功能產(chǎn)生調(diào)控作用。蛋白質(zhì)SUMO（Protein SUMOylation）化是一種可逆的蛋白質(zhì)翻譯后修飾。SUMO基因表達... 

【文章來源】：湖南師范大學(xué)湖南省 211工程院校

【文章頁數(shù)】：146 頁

【學(xué)位級別】：博士

【部分圖文】：

蛋白質(zhì)去SUMO化過程

哺乳動物的去SMO化酶由SENP蛋白家族中的SENP1、SNEP2、SENP3、SENP5、SENP6以及SENP7組成[34](圖1-4)。SENP酶蛋白結(jié)構(gòu)的識別標(biāo)志是C端200個氨基酸的核心區(qū),這個區(qū)域包含一個由半胱氨酸-組氨酸-天冬酰胺(Cys-His-Asn)組成的催化三聯(lián)體。除了C端催化功能區(qū),SENP蛋白酶的N端大小和序列長度也不盡相似。這些結(jié)構(gòu)域?qū)τ赟ENP的胞內(nèi)定位和活性調(diào)節(jié)具有重要意義。研究表明啤酒酵母中的SENP蛋白酶類似物Ulp1只表達C端核心催化域,即缺乏N端片段時也不會影響酵母的存活,但是胞體內(nèi)會累積許多SUMO-靶蛋白復(fù)合物,而野生型的Ulp1本身是同時具有C端水解酶以及異構(gòu)肽酶功能的。這個研究有兩點重要提示:1.Ulp1的N端可能具有異構(gòu)肽酶的功能,因此N端缺失會導(dǎo)致去SUMO化過程減少,引起SUMO結(jié)合體的累積;2.Ulp1的N端具有核定位功能。因為大部分靶蛋白要么在胞核內(nèi)被SUMO化,要么在核膜上被SUMO化,因此缺失N端核定位序列的Ulp1蛋白酶無法定位到核附近或進入胞核,行使異構(gòu)肽酶功能解離SUMO化結(jié)合體,導(dǎo)致結(jié)合體逐漸累積。后續(xù)對SENP蛋白酶N端結(jié)構(gòu)域功能的研究也證實,N端序列包含了蛋白的核定位信息。

SENP酶蛋白結(jié)構(gòu)的識別標(biāo)志是C端200個氨基酸的核心區(qū),這個區(qū)域包含一個由半胱氨酸-組氨酸-天冬酰胺(Cys-His-Asn)組成的催化三聯(lián)體。除了C端催化功能區(qū),SENP蛋白酶的N端大小和序列長度也不盡相似。這些結(jié)構(gòu)域?qū)τ赟ENP的胞內(nèi)定位和活性調(diào)節(jié)具有重要意義。研究表明啤酒酵母中的SENP蛋白酶類似物Ulp1只表達C端核心催化域,即缺乏N端片段時也不會影響酵母的存活,但是胞體內(nèi)會累積許多SUMO-靶蛋白復(fù)合物,而野生型的Ulp1本身是同時具有C端水解酶以及異構(gòu)肽酶功能的。這個研究有兩點重要提示:1.Ulp1的N端可能具有異構(gòu)肽酶的功能,因此N端缺失會導(dǎo)致去SUMO化過程減少,引起SUMO結(jié)合體的累積;2.Ulp1的N端具有核定位功能。因為大部分靶蛋白要么在胞核內(nèi)被SUMO化,要么在核膜上被SUMO化,因此缺失N端核定位序列的Ulp1蛋白酶無法定位到核附近或進入胞核,行使異構(gòu)肽酶功能解離SUMO化結(jié)合體,導(dǎo)致結(jié)合體逐漸累積。后續(xù)對SENP蛋白酶N端結(jié)構(gòu)域功能的研究也證實,N端序列包含了蛋白的核定位信息。通過對比研究發(fā)現(xiàn),如圖1-5所示,SENP1和SENP2,SENP3和SENP5,這兩對SENP家族蛋白從進化角度看與Ulp1關(guān)系較近[30],SENP6和SENP7與Ulp1的功能相似程度低于與Ulp2相似度,所以這兩個酶在進化關(guān)系上更接近Ulp2。本小節(jié)將按照以上成對的方式對這6種SENP酶進行介紹,而SENP8作為NEDD化的蛋白酶,將不再單獨闡述。

【參考文獻】：
期刊論文
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本文編號：2904807