眼睛是人和動(dòng)物重要的感覺(jué)器官,它從外向內(nèi)由角膜、虹膜、晶狀體、視網(wǎng)膜、色素上皮及脈絡(luò)膜等主要眼組織構(gòu)成,其精密結(jié)構(gòu)與復(fù)雜的協(xié)調(diào)機(jī)制保證了光-電信號(hào)的迅速轉(zhuǎn)換和電信號(hào)傳遞至大腦產(chǎn)生視覺(jué)的過(guò)程。由于眼睛結(jié)構(gòu)精密且組織較難再生,眼部疾病往往會(huì)導(dǎo)致視力產(chǎn)生不可逆的損傷。目前世界最主要的致盲眼疾有白內(nèi)障和年齡相關(guān)性黃斑變性等,白內(nèi)障主要表現(xiàn)為晶狀體渾濁和由此引起的視力下降,基因突變、老齡、環(huán)境應(yīng)激因子如紫外線(xiàn)以及人類(lèi)其它疾病綜合癥如糖尿病等因素對(duì)晶體上皮細(xì)胞（LEC）的不良刺激是白內(nèi)障的主要誘因。年齡相關(guān)性黃斑變性（AMD）是另一類(lèi)嚴(yán)重致盲眼病,其中占比超過(guò)80%的干性AMD主要病理特征為視網(wǎng)膜色素上皮（RPE）在氧化應(yīng)激導(dǎo)致?lián)p傷后產(chǎn)生細(xì)胞凋亡,導(dǎo)致RPE的結(jié)構(gòu)及其支持視網(wǎng)膜感光細(xì)胞代謝的功能被破壞。因此,白內(nèi)障和干性AMD的形成與環(huán)境應(yīng)激因子,如氧化應(yīng)激導(dǎo)致的LEC或RPE細(xì)胞DNA損傷及相關(guān)蛋白的功能改變密切相關(guān)。而研究表明,蛋白質(zhì)SUMO化修飾能對(duì)響應(yīng)這些應(yīng)激的關(guān)鍵蛋白功能產(chǎn)生調(diào)控作用。蛋白質(zhì)SUMO（Protein SUMOylation）化是一種可逆的蛋白質(zhì)翻譯后修飾。SUMO基因表達(dá)... 

【文章來(lái)源】：湖南師范大學(xué)湖南省 211工程院校

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【學(xué)位級(jí)別】：博士

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蛋白質(zhì)去SUMO化過(guò)程

哺乳動(dòng)物的去SMO化酶由SENP蛋白家族中的SENP1、SNEP2、SENP3、SENP5、SENP6以及SENP7組成[34](圖1-4)。SENP酶蛋白結(jié)構(gòu)的識(shí)別標(biāo)志是C端200個(gè)氨基酸的核心區(qū),這個(gè)區(qū)域包含一個(gè)由半胱氨酸-組氨酸-天冬酰胺(Cys-His-Asn)組成的催化三聯(lián)體。除了C端催化功能區(qū),SENP蛋白酶的N端大小和序列長(zhǎng)度也不盡相似。這些結(jié)構(gòu)域?qū)τ赟ENP的胞內(nèi)定位和活性調(diào)節(jié)具有重要意義。研究表明啤酒酵母中的SENP蛋白酶類(lèi)似物Ulp1只表達(dá)C端核心催化域,即缺乏N端片段時(shí)也不會(huì)影響酵母的存活,但是胞體內(nèi)會(huì)累積許多SUMO-靶蛋白復(fù)合物,而野生型的Ulp1本身是同時(shí)具有C端水解酶以及異構(gòu)肽酶功能的。這個(gè)研究有兩點(diǎn)重要提示:1.Ulp1的N端可能具有異構(gòu)肽酶的功能,因此N端缺失會(huì)導(dǎo)致去SUMO化過(guò)程減少,引起SUMO結(jié)合體的累積;2.Ulp1的N端具有核定位功能。因?yàn)榇蟛糠职械鞍滓丛诎藘?nèi)被SUMO化,要么在核膜上被SUMO化,因此缺失N端核定位序列的Ulp1蛋白酶無(wú)法定位到核附近或進(jìn)入胞核,行使異構(gòu)肽酶功能解離SUMO化結(jié)合體,導(dǎo)致結(jié)合體逐漸累積。后續(xù)對(duì)SENP蛋白酶N端結(jié)構(gòu)域功能的研究也證實(shí),N端序列包含了蛋白的核定位信息。

SENP酶蛋白結(jié)構(gòu)的識(shí)別標(biāo)志是C端200個(gè)氨基酸的核心區(qū),這個(gè)區(qū)域包含一個(gè)由半胱氨酸-組氨酸-天冬酰胺(Cys-His-Asn)組成的催化三聯(lián)體。除了C端催化功能區(qū),SENP蛋白酶的N端大小和序列長(zhǎng)度也不盡相似。這些結(jié)構(gòu)域?qū)τ赟ENP的胞內(nèi)定位和活性調(diào)節(jié)具有重要意義。研究表明啤酒酵母中的SENP蛋白酶類(lèi)似物Ulp1只表達(dá)C端核心催化域,即缺乏N端片段時(shí)也不會(huì)影響酵母的存活,但是胞體內(nèi)會(huì)累積許多SUMO-靶蛋白復(fù)合物,而野生型的Ulp1本身是同時(shí)具有C端水解酶以及異構(gòu)肽酶功能的。這個(gè)研究有兩點(diǎn)重要提示:1.Ulp1的N端可能具有異構(gòu)肽酶的功能,因此N端缺失會(huì)導(dǎo)致去SUMO化過(guò)程減少,引起SUMO結(jié)合體的累積;2.Ulp1的N端具有核定位功能。因?yàn)榇蟛糠职械鞍滓丛诎藘?nèi)被SUMO化,要么在核膜上被SUMO化,因此缺失N端核定位序列的Ulp1蛋白酶無(wú)法定位到核附近或進(jìn)入胞核,行使異構(gòu)肽酶功能解離SUMO化結(jié)合體,導(dǎo)致結(jié)合體逐漸累積。后續(xù)對(duì)SENP蛋白酶N端結(jié)構(gòu)域功能的研究也證實(shí),N端序列包含了蛋白的核定位信息。通過(guò)對(duì)比研究發(fā)現(xiàn),如圖1-5所示,SENP1和SENP2,SENP3和SENP5,這兩對(duì)SENP家族蛋白從進(jìn)化角度看與Ulp1關(guān)系較近[30],SENP6和SENP7與Ulp1的功能相似程度低于與Ulp2相似度,所以這兩個(gè)酶在進(jìn)化關(guān)系上更接近Ulp2。本小節(jié)將按照以上成對(duì)的方式對(duì)這6種SENP酶進(jìn)行介紹,而SENP8作為NEDD化的蛋白酶,將不再單獨(dú)闡述。

【參考文獻(xiàn)】：
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