腫瘤抑制因子p53在腫瘤的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中扮演了重要的角色。不僅p53基因敲除小鼠對(duì)腫瘤非常易感,而且人類超過(guò)一半的腫瘤中p53基因發(fā)生了突變。作為一個(gè)重要的抑癌因子,p53可以響應(yīng)多種不同的壓力信號(hào)而被活化,這包括DNA損傷、氧化應(yīng)激和促癌基因的持續(xù)激活,活化的p53通過(guò)誘導(dǎo)細(xì)胞周期阻滯、細(xì)胞凋亡和細(xì)胞衰老等方式發(fā)揮其腫瘤抑制功能。長(zhǎng)鏈非編碼RNA（long noncoding RNA,lncRNA）是一類長(zhǎng)度大于200個(gè)核苷酸且不具備蛋白質(zhì)編碼能力的RNA分子。盡管目前人們對(duì)于長(zhǎng)鏈非編碼RNA的了解程度不如蛋白質(zhì),但是越來(lái)越多的研究表明:長(zhǎng)鏈非編碼RNA不僅可以通過(guò)不同的機(jī)制調(diào)控基因的表達(dá),而且它們和人類很多疾病息息相關(guān),比如癌癥和神經(jīng)退行性疾病。在p53的功能研究中,人們不斷發(fā)現(xiàn)并鑒定出受p53調(diào)控的特異性表達(dá)的長(zhǎng)鏈非編碼RNA,其中一些長(zhǎng)鏈非編碼RNA對(duì)p53信號(hào)通路具有重要的調(diào)控作用,然而更多的調(diào)控機(jī)制還有待進(jìn)一步闡明。在本研究中,我們篩選并鑒定了一個(gè)新的受p53誘導(dǎo)表達(dá)的長(zhǎng)鏈非編碼RNA,由于它能夠特異性調(diào)控p27的蛋白水平,我們將其命名為TRMP（TP53-responsi... 

【文章來(lái)源】：中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)安徽省 211工程院校 985工程院校

【文章頁(yè)數(shù)】：103 頁(yè)

【學(xué)位級(jí)別】：博士

【部分圖文】：

圖１．１?ｐ５３響應(yīng)多種細(xì)胞壓力信號(hào)并發(fā)揮抑癌功能（ＢｉｅｇｉｎｇＫＴｅｔａｌ．，２０１２）??當(dāng)細(xì)胞受到各種壓力應(yīng)激時(shí)，比如ＤＮＡ損傷、營(yíng)養(yǎng)缺乏或者致癌基因的持??

?第一章緒論???族成員還有ｐ６３?和尸７３。（Ｌａｍｂ?Ｐ?＆?Ｃｒａｗｆｏｒｄ?Ｌ．，１９８６；?Ｉｓｏｂｅ?Ｍ?ｅｔ?ａｌ．，１９８６）。??野生型ｐ５３蛋白由３９３個(gè)氣基酸組成，是一個(gè)分子量為５３?ｋＤａ的核內(nèi)隣酸??化蛋白。ｐ５３蛋白的一級(jí)結(jié)構(gòu)含有３個(gè)功能區(qū)域（圖１．２）：?（１）?Ｎ端酸性區(qū)，包??含一個(gè)未折疊的酸性末端（１－４２位氨基酸殘基）和一個(gè)脯氨酸富集區(qū)域（６１－９４??位氨基酸殘基）；（２）中間疏水區(qū)（１０２－２９２位氨基酸殘基）；（３）?Ｃ端堿性區(qū)，??包含一個(gè)相對(duì)較短的四聚體結(jié)構(gòu)域（３２４－３５５位氨基酸殘基）、一個(gè)Ｃ端調(diào)節(jié)性??結(jié)構(gòu)域（３６３－３９３位氨基酸殘基）以及一個(gè)核定位信號(hào)序列和三個(gè)出核信號(hào)序列??（Ｓｌｅｅ?ＥＡ?ｅｔ?ａｌ．，２００４；?Ｂｏｄｅ?ＡＭ?＆?Ｄｏｎｇ?Ｚ．，２００４；?Ｖｏｕｓｄｅｎ?ＫＨ?＆?Ｌｕ?Ｘ”?２００２）。其??中Ｎ端的未折疊酸性反式激活結(jié)構(gòu)域（ＴＡＤ，?ｔｒａｎｓａｃｔｉｖａｔｉｏｎ?ｄｏｍａｉｎ）是ｐ５３的??轉(zhuǎn)錄激活功能所必須的，并且可以和其他轉(zhuǎn)錄因子相互作用。中間區(qū)是ＤＮＡＳ??合域，負(fù)責(zé)識(shí)別和結(jié)合特異性ＤＮＡ序列，這一區(qū)域的保守性是最強(qiáng)的。研宄表??明，絕大多數(shù)腫瘤中Ｐ５３的點(diǎn)突變發(fā)生在中間ＤＮＡ結(jié)合區(qū)，超過(guò)８０％的ｐ５３突??變集中在?１２６－３０６位氨基酸殘基（Ｖｏｕｓｄｅｎ?ＫＨ?＆?Ｌｕ?Ｘ”?２００２；?Ｃｈｏ?Ｙ?ｅｔ?ａｌ．，１９９４）。??ｐ５３家族的其他成員中，ｐ６３、ｐ７３和ｐ５３具有高度同源性以及相似的一級(jí)結(jié)構(gòu)分??區(qū)，尤其是在ＤＮＡ結(jié)合域中超過(guò)６０％的氨基酸是一致的（ＭｏｌｌＵＭ＆ＺａｉｋａＡ．，??２００１?），當(dāng)

?第一章緒論???１．３）：?（Ｉ）ｐ５３－ＨＡＵＳＰ或Ｍｄｍ２－ＨＡＵＳＰ兩者直接結(jié)合，且兩種結(jié)合形式相互競(jìng)??爭(zhēng)。（２）?ｐ５３－Ｍｄｍ２－ＨＡＵＳＰ組成三元復(fù)合體�？偟膩�(lái)說(shuō)，ｐ５３的穩(wěn)定性調(diào)控網(wǎng)??絡(luò)十分復(fù)雜且精細(xì)。??ａ?ＮＯＫＶＩＡＩ．?ＤＮＡ?ＤＡＭＡＧＥ??ＨＯＭＥＯＳＴＡＳＩＳ?ＯＸ?Ｉ?ＤＡＴ！?ＶＩ：?ＳＴＲＥＳＳ??．．．．??＞?ｊ?ｌＭＡＩ；ＳＦＪ??ｊ??ｍｍ??Ｍｄｍ２?豐?Ｍｄｍ２?ｊ??ｐ５３?＾?ｐＳ３?個(gè)??ｂ???１?＊????ｙ??ｗ?〇??圖１．３?ｐ５３，?ＭＤＭ２和ＨＡＵＳＰ三者之間的兩種調(diào)控模式（Ｂｒｏｏｋｓ?ＣＬ?ｅｔ?ａｌ．，２００７）??Ｏ??１．１．４?ｐ５３經(jīng)典的抑癌功能及其機(jī)制??作為一個(gè)轉(zhuǎn)錄因子，Ｐ５３在各種壓力應(yīng)答中首先會(huì)被穩(wěn)定并活化，然后結(jié)合??含有Ｐ５３結(jié)合位點(diǎn)的染色質(zhì)區(qū)域，通常是下游靶基因的啟動(dòng)子，進(jìn)而開(kāi)啟靶基因??的轉(zhuǎn)錄，最終發(fā)揮功能或產(chǎn)生效應(yīng)（Ｓｕｌｌｉｖａｎ?ｅｔａｌ．，２０１８）。研宄人員利用生物信??息學(xué)發(fā)現(xiàn)人類基因組上存在超過(guò)４０００個(gè)ｐ５３潛在的結(jié)合位點(diǎn)。??大量的ｐ５３靶基因已經(jīng)被人們鑒定出來(lái)，它們作為ｐ５３下游的效應(yīng)因子發(fā)揮??著各種各樣的功能。例如：ｐ２１是非常重要的細(xì)胞周期抑制因子；ＰＵＭＡ和Ｎｏｘａ??則是細(xì)胞凋亡的誘導(dǎo)因子。下面我們具體介紹ｐ５３經(jīng)典的抑癌功能，包括誘導(dǎo)細(xì)??胞周期阻滯、細(xì)胞凋亡和細(xì)胞衰老。??６??

【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
[1]長(zhǎng)鏈非編碼RNA的研究現(xiàn)狀[J]. 堵晶晶,譚鎮(zhèn)東,劉辰東,巫小倩,張培文,張順華,朱礪.  中國(guó)生物工程雜志. 2016(09)



本文編號(hào)：2895196