發(fā)布時(shí)間：2020-11-21 08:36

　　 目的研究圍絕經(jīng)期失眠與腸道菌群的關(guān)系,及天王補(bǔ)心顆粒與天王補(bǔ)心飲片是否具有等效性,在此基礎(chǔ)上,探討天王補(bǔ)心顆粒通過調(diào)節(jié)圍絕經(jīng)期失眠患者腸道菌群的組成變化來發(fā)揮其臨床療效的潛在機(jī)制。方法1.理論探討:系統(tǒng)的總結(jié)回顧了中醫(yī)古籍及現(xiàn)代學(xué)者對(duì)于失眠的病名、病因、病機(jī)及治療方法的認(rèn)識(shí),闡述了中醫(yī)藥治療失眠的可能機(jī)制。分析了圍絕經(jīng)期失眠的中醫(yī)病因病機(jī),總結(jié)出陰虛火旺,心神失養(yǎng)是圍絕經(jīng)期失眠的發(fā)病機(jī)理,滋陰安神法是圍絕經(jīng)期失眠的重要治法。同時(shí)也整理了天王補(bǔ)心方中多個(gè)單藥的藥理作用。為天王補(bǔ)心丹治療圍絕經(jīng)期失眠提供了理論依據(jù)。2.實(shí)驗(yàn)研究:(1)分別從湖北省中醫(yī)院腦病科專家門診、湖北中醫(yī)藥大學(xué)國(guó)醫(yī)堂門診及武漢市中醫(yī)醫(yī)院治未病中心門診共收集女性圍絕經(jīng)期失眠病例13例,分別收集患者予以天王補(bǔ)心顆粒治療前、治療后及其非失眠配偶的糞便,采用宏基因組測(cè)序法分別檢測(cè)各組的腸道菌群組成。(2)分別從上述三個(gè)門診共收集失眠病例100例,采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者隨機(jī)分為天王補(bǔ)心飲片組和天王補(bǔ)心顆粒組各50例,分別予以天王補(bǔ)心飲片和天王補(bǔ)心顆粒劑治療,觀察兩組的臨床有效率。其中,天王補(bǔ)心顆粒劑組中含有13例女性圍絕經(jīng)期失眠患者,我們?cè)谕瓿汕笆鰧?shí)驗(yàn)的基礎(chǔ)上,再對(duì)患者使用天王補(bǔ)心顆粒治療前后分別采用匹茲堡睡眠指數(shù)量表、中醫(yī)證候積分、阿森斯量表、失眠嚴(yán)重程度指數(shù)、漢密爾頓抑郁量表和漢密爾頓焦慮量表進(jìn)行療效評(píng)價(jià)。結(jié)果1.圍絕經(jīng)期失眠與腸道菌群的相關(guān)性研究圍絕經(jīng)期失眠組及其非失眠配偶對(duì)照組兩組腸道菌群基本信息分析顯示,圍絕經(jīng)期失眠組中含有1884種物種,對(duì)照組中含有1659種物種,兩組共同含有的物種總計(jì)有1336種。各個(gè)樣品均能夠在界、門、綱、目、科、屬、種這7個(gè)分類水平上穩(wěn)定注釋,且各個(gè)樣品間注釋程度相似。對(duì)照組與圍絕經(jīng)期失眠組之間存在羅氏拜瑞氏菌、瘤胃球菌、普氏菌、普拉梭菌、擬桿菌、糞便擬桿菌和蔗糖梭菌等的組成異常。其中,羅氏拜瑞氏菌、瘤胃球菌、普氏菌和蔗糖梭菌等菌群在圍絕經(jīng)期失眠組中較對(duì)照組占比更多,而普拉梭菌、擬桿菌和糞便擬桿菌則占比更少。2.天王補(bǔ)心顆粒與天王補(bǔ)心飲片的等效性研究及天王補(bǔ)心顆粒對(duì)圍絕經(jīng)期失眠的療效研究本研究共完成病例100例,天王補(bǔ)心顆粒劑組和天王補(bǔ)心飲片組各50例,其中天王補(bǔ)心顆粒劑組內(nèi)含有13例女性圍絕經(jīng)期失眠患者。天王補(bǔ)心顆粒/飲片治療100例失眠患者的臨床研究中,我們首先分別對(duì)兩組的性別、年齡、身高、體重、BMI等進(jìn)行分析,結(jié)果顯示,兩組之間年齡、身高、體重、BMI等無明顯差異(P0.05),提示兩組之間一般情況基線均衡,具有可比性。我們緊接著對(duì)天王補(bǔ)心顆粒和天王補(bǔ)心飲片的臨床療效進(jìn)行了觀察,結(jié)果顯示,天王補(bǔ)心顆粒劑組臨床有效率為76%,而天王補(bǔ)心飲片組的臨床有效率為78%,兩者的臨床有效率無顯著差異(P0.05)。天王補(bǔ)心顆粒劑干預(yù)圍絕經(jīng)期失眠患者的研究中,結(jié)果顯示,天王補(bǔ)心顆粒能夠顯著減少圍絕經(jīng)期失眠患者的匹斯堡量表得分、中醫(yī)證候評(píng)分、失眠嚴(yán)重程度指數(shù)、阿森斯量表、漢密爾頓焦慮量表和漢密爾頓抑郁量表評(píng)分等(P0.05)。3.天王補(bǔ)心顆粒對(duì)圍絕經(jīng)期失眠患者腸道菌群組成的影響天王補(bǔ)心顆粒治療圍絕經(jīng)期失眠前組及治療后組均含有1884種物種,兩組間物種無明顯區(qū)別。與治療前組相比,治療后組中羅氏拜瑞氏菌、瘤胃球菌、普氏菌和蔗糖梭菌等豐度減少,而普拉梭菌、擬桿菌、糞便擬桿菌、雙歧桿菌和乳酸菌則占比增加。我們將天王補(bǔ)心顆粒治療后的菌群組成與對(duì)照組進(jìn)行了對(duì)比,結(jié)果顯示,與對(duì)照組相比,天王補(bǔ)心顆粒治療后組相關(guān)菌群的豐度仍存在一定的差距。結(jié)論1.天王補(bǔ)心飲片和天王補(bǔ)心顆粒的療效具有等效性。2.天王補(bǔ)心顆粒能有效治療圍絕經(jīng)期失眠。3.圍絕經(jīng)期失眠與腸道菌群紊亂有關(guān),變化的主要菌種為羅氏拜瑞氏菌、瘤胃球菌、普氏菌、普拉梭菌、擬桿菌、糞便擬桿菌和蔗糖梭菌的。4.天王補(bǔ)心顆粒通過調(diào)節(jié)圍絕經(jīng)期女性失眠患者體內(nèi)紊亂的腸道菌群來發(fā)揮其臨床療效。
【學(xué)位單位】：湖北中醫(yī)藥大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位年份】：2020
【中圖分類】：R285.5
【部分圖文】：

我們對(duì)納入的對(duì)照組及失眠組的樣品組成物種進(jìn)行檢測(cè)。結(jié)果顯示,對(duì)照組含有1659種物種,失眠組中含有1884種物種,兩組共同含有的物種總計(jì)有1336種。我們根據(jù)以上信息繪制韋恩圖(見圖1),并以此為基礎(chǔ)進(jìn)行后續(xù)進(jìn)一步分析。4.4兩組間物種組成分析

基于Bracken結(jié)果的絕對(duì)豐度及注釋信息,對(duì)每個(gè)樣品在一共7個(gè)分類水平界、門、綱、目、科、屬、種(Kingdom,Phylum,Class,Order,Family,Genus,Species)上的序列數(shù)目占總序列數(shù)的比例進(jìn)行統(tǒng)計(jì),可以有效的評(píng)估樣本的物種注釋分辨率,注釋到屬/種的比例越高則表示該樣本的注釋效果越好。如圖2所示,各個(gè)樣品均能夠在界、門、綱、目、科、屬、種這7個(gè)分類水平上穩(wěn)定注釋,且各個(gè)樣品間注釋程度相似。我們進(jìn)一步對(duì)所有樣本進(jìn)行統(tǒng)計(jì)和分析,結(jié)果發(fā)現(xiàn),在界水平(圖3),兩組中均檢測(cè)到物種:Bacteria,物種占比情況:Bacteria(100.00%);在門水平(圖4);兩組中檢測(cè)到擬桿菌門(Bacteroidetes),厚壁菌門(Firmicutes),變形菌門(Proteobacteria),放線菌門(Actinobacteria)等;在綱水平(圖5),兩組間均可檢測(cè)到擬桿菌綱(Bacteroidia),梭菌綱(Clostridia),Negativicutes綱,丙型變形菌綱(Gammaproteobacteria),放線菌綱(Actinobacteria)等;在目水平(圖6),兩組間均可檢測(cè)到擬桿菌目(Bacteroidales),Enterobacterales目,Selenomonadales目,梭菌目(Clostridiales)等;在科水平(圖7),兩組間均可檢測(cè)到瘤胃菌科(Ruminococcaceae),普雷沃氏菌科(Prevotellaceae),毛螺菌科(Lachnospiraceae),擬桿菌科(Bacteroidaceae)等;在屬水平(圖8),兩組間均可檢測(cè)到瘤胃球菌屬(Ruminococcus),糞桿菌屬(Faecalibacterium),巨單胞菌屬(Megamonas),氏菌屬(Roseburia),普氏菌屬(Prevotella),擬桿菌屬(Bacteroides)等;在種水平(圖9),兩組間均可檢測(cè)到擬桿菌(Bacteroides vulgatus),普氏菌(Prevotella copr),單形擬桿菌(Bacteroides uniformis),卵圓擬桿菌(Bacteroides ovatus),單形巨單胞菌(Megamonas funiformis),普拉梭菌(Faecalibacterium prausnitzii)等。由于在綱、目、科、屬、種水平上,物種的分類較多,從而導(dǎo)致在圖5-9中無法全部展示其所有的分類,基于此,我們進(jìn)一步對(duì)所獲得的結(jié)果進(jìn)行分析,將樣品名作為橫坐標(biāo)(Sample Name),縱坐標(biāo)(Sequence Number Percent)表示注釋到該分類水平的序列數(shù)目占總注釋數(shù)據(jù)的比率,柱狀圖自上而下的顏色順序?qū)?yīng)于右側(cè)的圖例顏色順序。在各分類水平?jīng)]有注釋的序列被歸為unclassified一類。圖例中最多只顯示最優(yōu)勢(shì)的20個(gè)種類,余下的相對(duì)豐度較低的物種被歸類為Other在圖中展示。同時(shí),我們?yōu)榱烁忧宄娘@示對(duì)照組與失眠組之間物種的組成差異,我們將屬于對(duì)照組的樣品歸類并命名為A組,將屬于失眠組的樣品歸類并命名為B組,結(jié)果見圖10-14。由于入組人群的個(gè)體差異性存在,各組內(nèi)樣品間的物種組成不盡相同,為了更好的觀察對(duì)照組與失眠組之間物種的組成差異,我們將實(shí)驗(yàn)樣品分為A組和B組,并對(duì)其進(jìn)行統(tǒng)計(jì)和分析,結(jié)果如圖15-20所示。在門水平上,兩組之間存在擬桿菌門,厚壁菌門,變形菌門的組成差異;在綱水平,A組與B組之間存在擬桿菌綱,梭菌綱,Negativicutes綱和丙型變形菌綱等組成差異;在目水平,兩組間存在擬桿菌目,Selenomonadales目,Enterobacterales目,梭菌目和韋永氏球菌目的組成不同;在科水平,兩組間存在擬桿菌科,毛螺菌科,瘤胃菌科,普雷沃氏菌科,Selenomonadales科,Enterobacterales科,韋永氏球菌科,tannerellaceae科,韋榮球菌科和雙歧桿菌科之間的組成差異;在屬水平,A、B兩組間存在瘤胃球菌屬,糞桿菌屬,巨單胞菌屬,氏菌屬,普氏菌屬,擬桿菌屬,布勞特氏菌屬,埃希氏菌屬和lachnoclostridium屬的組成不同;而在種水平,兩組間存在擬桿菌,普氏菌,單形擬桿菌,糞便擬桿菌,單形巨單胞菌,普拉梭菌,羅氏拜瑞氏菌和瘤胃球菌的組成差異。

為了研究正常組與失眠組之間的差異性,我們根據(jù)相關(guān)參考文獻(xiàn)[114-116],選擇了絕對(duì)豐度排名前20名的物種,通過進(jìn)行聚類分析從而構(gòu)建樣品的聚類,以此考察兩組間在各個(gè)分類水平上的差異性。結(jié)果見圖21-26,圖21-26分別體現(xiàn)了兩組在門、綱、目、科、屬、種這六種分類水平上的聚類情況。由于圖21-26圖中信息較多且繁雜,為更加清晰的體現(xiàn)對(duì)照組及失眠組在各分類水平上的聚類情況,我們將樣品分為A、B兩組,然后再進(jìn)行聚類分析,結(jié)果見圖27-32。種是生物分類系統(tǒng)上的基本單位,種、屬相對(duì)于門、綱、目、科而言,更加細(xì)致也更加準(zhǔn)確。因此,在本試驗(yàn)中,我們對(duì)圖31及圖32進(jìn)行分析,結(jié)果顯示,A、B兩組之間存在羅氏拜瑞氏菌,瘤胃球菌,普氏菌,普拉梭菌,擬桿菌,糞便擬桿菌,蔗糖梭菌等的組成差異,其中,圍絕經(jīng)期失眠組中羅氏拜瑞氏菌,瘤胃球菌,普氏菌和蔗糖梭菌等組成占比較對(duì)照組多,而普拉梭菌,擬桿菌,糞便擬桿菌在整體菌群中占比則較對(duì)照組少。提示圍絕經(jīng)期失眠患者與正常人相比,其體內(nèi)的腸道菌群組成發(fā)生變化,變化的主要菌種為羅氏拜瑞氏菌,瘤胃球菌,普氏菌,普拉梭菌,擬桿菌,糞便擬桿菌和蔗糖梭菌。圖4 各樣本在門水平的物種相對(duì)分布圖
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