本文關(guān)鍵詞：阿托伐他汀對(duì)大鼠主動(dòng)脈自然衰老的干預(yù)作用及機(jī)制探討，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：世界性的人口老齡化問(wèn)題明確地是指全球總?cè)丝跀?shù)量中,年輕人口比重減少,而年長(zhǎng)人口比重增大從而造成年長(zhǎng)老年群體比例相應(yīng)大幅度上升所帶來(lái)的諸多社會(huì)性問(wèn)題與矛盾。這是在上世紀(jì)八十年代世界衛(wèi)生組織經(jīng)過(guò)全球人口結(jié)構(gòu)調(diào)查所發(fā)現(xiàn)的。據(jù)歐美等發(fā)達(dá)國(guó)家人口普查的研究來(lái)看,世界性的人口老齡化在歷史演變過(guò)程中是從未出現(xiàn)的一種社會(huì)現(xiàn)象。在某些現(xiàn)代社會(huì)學(xué)家的研究看來(lái),它是一種歷史進(jìn)步的標(biāo)志。從根本上來(lái)講,這種人口結(jié)構(gòu)的轉(zhuǎn)變是社會(huì)經(jīng)濟(jì)發(fā)展、教育水平提高以及醫(yī)療進(jìn)步所帶來(lái)的成就,也是克服傳染性疾病、克服營(yíng)養(yǎng)不良、保證飲用水安全以及降低母嬰死亡率等公衛(wèi)事業(yè)良好發(fā)展的必然結(jié)果。即便如此,根據(jù)目前的調(diào)查數(shù)據(jù),到2015年,我國(guó)大陸地區(qū)60歲以上的老年人口將到達(dá)2.43億,占大陸總?cè)丝诘?5.2%；預(yù)計(jì)到2020年,這一比例將會(huì)高達(dá)19%。按照國(guó)家衛(wèi)計(jì)委統(tǒng)計(jì)審核慣例,65歲以上人口比例超過(guò)總?cè)丝诘?%,就被稱(chēng)為老齡化社會(huì)。顯然我國(guó)已經(jīng)進(jìn)入了老齡化社會(huì)。根據(jù)全國(guó)第六次人口普查的數(shù)據(jù)顯示,我國(guó)共有26個(gè)省份和直轄市已經(jīng)步入老齡化社會(huì)階段。據(jù)專(zhuān)家推測(cè),“十二五”末期,上述省份老年人口還將以超過(guò)3%的速度進(jìn)行增長(zhǎng)。這意味著,我國(guó)的老齡化進(jìn)程還在進(jìn)一步加劇,接踵而來(lái)的諸多如老年人群體醫(yī)療、康復(fù)、護(hù)理以及公共衛(wèi)生服務(wù)等問(wèn)題將會(huì)顯得日益突出和嚴(yán)重。目前全社會(huì)均在提倡宣傳健康老年化,促進(jìn)老年人群健康與改善老齡階段的生活質(zhì)量是廣大醫(yī)護(hù)工作者和全社會(huì)各行業(yè)參與者的共同使命。美國(guó)老年醫(yī)學(xué)會(huì)(American Geriatrics Society, AGS)在2013年科學(xué)年會(huì)中明確指出：“機(jī)體衰老造成相關(guān)功能的喪失是由機(jī)體本身生理機(jī)能障礙所引起,通過(guò)內(nèi)科的相應(yīng)治療很大程度上是可以改善這些生理功能的障礙”。理論上延緩和改變衰老時(shí)觸發(fā)的分子生物和生化等環(huán)節(jié)的變化,改變衰老相關(guān)生理狀況,提高對(duì)衰老相關(guān)失調(diào)狀況的耐受性,那么老年人群的生活質(zhì)量就可以提高,人類(lèi)壽命就可以延長(zhǎng)。探尋機(jī)體衰老的相關(guān)分子靶點(diǎn)并進(jìn)行切實(shí)有效地干預(yù)就成為當(dāng)前研究的熱點(diǎn)與焦點(diǎn)。隨著全球化的老年人口迅猛增長(zhǎng),我國(guó)與歐美等發(fā)達(dá)國(guó)家的老年相關(guān)性疾病如腦卒中、冠心病、高血壓、糖尿病等等的發(fā)展趨勢(shì)也都在集中動(dòng)態(tài)演變。而以動(dòng)脈粥樣硬化(Atherosclerosis, AS)為主要病理生理特征的心腦血管疾病尤為突出,其發(fā)病率、病死率和致殘率正逐步上升,其中之一的重要因素就在于當(dāng)前社會(huì)人口老齡化的現(xiàn)象日益嚴(yán)重,隨著年齡的增長(zhǎng),心腦血管疾病患病率持續(xù)升高,因而針對(duì)AS發(fā)病機(jī)制及防治策略的研究就顯得格外重要。引發(fā)AS的主要危險(xiǎn)因素包括有肥胖、高血壓、高膽固醇血癥、糖尿病、吸煙、年齡等。由于社會(huì)老齡化問(wèn)題的日益突出,從而將年齡在AS發(fā)病機(jī)制中所發(fā)揮的關(guān)鍵角色進(jìn)行研究已開(kāi)始受到廣泛關(guān)注,并逐漸成為干預(yù)與治療AS的新靶點(diǎn)。通過(guò)流行病學(xué)的研究發(fā)現(xiàn),伴隨年齡的增長(zhǎng),AS的發(fā)病率會(huì)急劇增高。這其中主要的原因在于血管隨著整個(gè)機(jī)體都在進(jìn)行相應(yīng)地老化,主要表現(xiàn)為血管結(jié)構(gòu)與血管構(gòu)成細(xì)胞的功能衰退,血管逐漸喪失原有機(jī)能,導(dǎo)致動(dòng)脈順應(yīng)性下降、管腔擴(kuò)大而彈性回縮能力減退,血管壁基質(zhì)成分的改變。因此單列于動(dòng)脈粥樣硬化之外的這些血管衰老改變更進(jìn)一步地促進(jìn)了心血管病變部位的病理生理演變,從而在一定程度上增加了老年人群患心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)性,也加重了患病后的嚴(yán)重程度,妨礙了患者的預(yù)后恢復(fù)程度。當(dāng)前在社會(huì)人口結(jié)構(gòu)正逐漸向老齡化過(guò)度的背景下,防治AS則顯得更加關(guān)鍵。如何去闡明年齡增長(zhǎng)會(huì)給血管帶來(lái)如此繁多的變化,血管組成細(xì)胞為什么會(huì)發(fā)生衰老,隱藏在血管衰老背后的細(xì)胞與分子生物學(xué)機(jī)制究竟是什么?這些都需要通過(guò)進(jìn)一步研究來(lái)逐一解答。作為3-羥基-3-甲基戊二酸單酰輔酶A還原酶(3-hydroxy-3-methyl glutaryl coenzyme A reductase, HMG-CoA reductase)的選擇性抑制劑,阿托伐他汀通過(guò)抑制]HMG-CoA還原酶在肝臟與膽固醇的生物合成,從而降低血漿膽固醇和脂蛋白的水平,達(dá)到調(diào)節(jié)血脂的作用。此外在具有糖尿病、癥狀性動(dòng)脈粥樣硬化性疾病等冠心病危險(xiǎn)因素合并血脂異常水平的患者中,可以降低非致死性心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn),降低腦卒中和血管重建術(shù)的風(fēng)險(xiǎn),從而達(dá)到防治心腦血管相關(guān)疾病的作用。在以往的動(dòng)物體內(nèi)或者離體細(xì)胞研究中,針對(duì)血管功能障礙的干預(yù)方式主要是實(shí)施強(qiáng)加干預(yù)導(dǎo)致急性血管功能障礙為主的研究模型。而這樣的研究模型顯然不能很好地模擬生物機(jī)體衰老這一緩慢漸進(jìn)的發(fā)生發(fā)展過(guò)程,因此建立自然衰老的體外與體內(nèi)模型是我們亟需有待解決的關(guān)鍵問(wèn)題。目前的研究發(fā)現(xiàn),阿托伐他汀除了降低血脂的作用以外,還有其他心血管系統(tǒng)的保護(hù)作用。這些多效性的作用在血管壁結(jié)構(gòu)中發(fā)揮其保護(hù)功能主要?dú)w結(jié)于抗氧化、抗炎癥以及通過(guò)促進(jìn)一氧化氮(Nitric oxide, NO)的生物活性改善血管內(nèi)皮功能等等。在小鼠的心肌梗死模型中,阿托伐他汀能夠促進(jìn)心肌中新生血管的形成。而在細(xì)胞與分子水平,阿托伐他汀能夠激活內(nèi)皮型一氧化氮合成酶(endothelial NO synthase, eNOS)并增加NO的生成。而在以往急性的血管應(yīng)激損傷模型中發(fā)現(xiàn),一氧化氮合酶(Nitric oxide synthase, NOS)的另一種同形異構(gòu)體,誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(inducible Nitric oxide synthase, iNOS)的表達(dá)上調(diào),而促進(jìn)血管調(diào)節(jié)舒張的NO生成下降。因此推測(cè)eNOS/iNOS-NO在維系血管正常功能的狀態(tài)下發(fā)揮著非常重要的作用。而在緩慢的血管衰老模型中又將會(huì)是怎樣的一種情況,則需要更加深入的進(jìn)行研究。根據(jù)報(bào)道,有很多的信號(hào)通路參與了在衰老過(guò)程中的信息調(diào)控。這些通路中的很多單獨(dú)組件,通過(guò)基因控制被證實(shí)了而作為藥物開(kāi)發(fā)的靶點(diǎn)。沉默信息調(diào)節(jié)因子1(Silent Information Regulator 1, SIRT1)就是其中一個(gè)靶點(diǎn)。基于研究發(fā)現(xiàn),SIRT1的位置在能量感應(yīng)和調(diào)控應(yīng)激耐受等信號(hào)通路的十字路口,而將其編碼基因稱(chēng)為“長(zhǎng)壽基因”。在能量限制(Calorie restriction, CR)期間,它可能會(huì)更好地調(diào)控壽命。因此有學(xué)者通過(guò)饑餓、營(yíng)養(yǎng)脅迫和高脂飲食等方式來(lái)激發(fā)SIRT1活性的表達(dá)。那么在自然衰老的情況下,SIRT1究竟對(duì)血管老化以及細(xì)胞衰老有什么樣的作用呢?SIRT1與NOS-NO系統(tǒng)有無(wú)相關(guān)的聯(lián)系呢?基于上述的研究背景,我們?cè)O(shè)想自然衰老過(guò)程會(huì)相應(yīng)引起血管組織及血管細(xì)胞的衰老,隨著年齡增長(zhǎng)而伴隨著氧化應(yīng)激以及NOS系統(tǒng)失調(diào)的情況,容易發(fā)展到AS階段；阿托伐他汀可能延緩衰老的進(jìn)展；SIRT1在這一過(guò)程中能夠被激活與NOS-NO系統(tǒng)相互作用從而發(fā)揮保護(hù)血管及血管細(xì)胞的作用。本研究以自然衰老模型為代表,做以下三個(gè)環(huán)節(jié)的研究。一、自然倍增誘導(dǎo)血管平滑肌細(xì)胞(Vascular smooth muscle cell, VSMC)衰老及阿托伐他汀干預(yù)作用研究首先根據(jù)前期課題組在老年鼠分離培養(yǎng)胸主動(dòng)脈血管平滑肌細(xì)胞的實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)上,采用改進(jìn)體外培養(yǎng)傳代復(fù)制性衰老的方式,獲得體外細(xì)胞培養(yǎng)模擬細(xì)胞衰老模型。實(shí)驗(yàn)細(xì)胞依據(jù)群體倍增水平(population doubling level, PDL)分4組：青年組(6PDL),中年組(14PDL),老年組(24PDL),老年藥物組(于中年組時(shí)期細(xì)胞培養(yǎng)液中開(kāi)始定量添加阿托伐他汀溶解藥物直至老年組時(shí)期,劑量為10μmol/L)。按照藥物和各組干預(yù)時(shí)間終點(diǎn)后,采用免疫組織化學(xué)染色法觀察衰老相關(guān)p-半乳糖苷酶的活性,采用CCK-8法與流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)細(xì)胞周期來(lái)觀察細(xì)胞增殖能力。采用JC-1與TUNEL法檢測(cè)細(xì)胞凋亡情況。然后觀察細(xì)胞氧化應(yīng)激損傷指標(biāo)：丙二醛(Malondialdehyde, MDA)含量和超氧化物歧化酶(Superoxide dismutase, SOD)活性及NOS系統(tǒng)相關(guān)指標(biāo)(NO的總含量,NOS活性)的變化。Real-time PCR測(cè)定NOS系統(tǒng)(eNOS與iNOS) mRNA的含量,免疫印跡法測(cè)定eNOS與iNOS的蛋白表達(dá),免疫熒光法觀察eNOS與iNOS的細(xì)胞定位及表達(dá)情況。結(jié)果表明：(1)隨著細(xì)胞傳代的延續(xù),VSMC出現(xiàn)衰老表型(F=156.751,P0.001),與青年組、中年組比較,老年組SA-β半乳糖苷酶染色陽(yáng)性細(xì)胞百分比和細(xì)胞周期檢測(cè)G0/G1期細(xì)胞比例明顯增加(P0.05)。(2)細(xì)胞內(nèi)MDA含量增加(F=38.640,P0.001),SOD活性下降(F=191.888,P0.001),表明體外培養(yǎng)傳代模型成功誘導(dǎo)VSMC衰老,提示氧化應(yīng)激是血管平滑肌細(xì)胞衰老的重要機(jī)制。NO含量降低(F=28.736,P0.001),鈣依賴(lài)性NOS活性隨細(xì)胞傳代次數(shù)增加而下降(F=67.070,P0.001),非鈣依賴(lài)性NOS活性增加(F=67.070,P0.001)。隨傳代次數(shù)的逐漸增加,eNOS的表達(dá)下降(F=187.907,P0.001),而iNOS的表達(dá)升高(F=329.748,P0.001),eNOS/iNOS的比值逐漸下降,提示NOS系統(tǒng)失調(diào)也是血管細(xì)胞衰老的重要機(jī)制之一。(3)與老年組比較,老年藥物組通過(guò)較長(zhǎng)時(shí)期的阿托伐他汀干預(yù)后SOD的活性增加(P0.05),MDA含量減少(P0.05),提高了NO的含量以及鈣依賴(lài)性NOS活性(P0.05),降低了非鈣依賴(lài)性NOS的活性(P0.05)。免疫熒光發(fā)現(xiàn)NOS系統(tǒng)表達(dá)于細(xì)胞質(zhì),隨著傳代次數(shù)的遞增,而eNOS的熒光強(qiáng)度逐漸下降,iNOS的熒光強(qiáng)度逐漸升高,老年藥物組能抑制iNOS的表達(dá)并通過(guò)增力eNOS的表達(dá)而使得失衡的NOS系統(tǒng)趨于平衡。二、自然增齡誘導(dǎo)大鼠主動(dòng)脈血管衰老及阿托伐他汀干預(yù)作用為進(jìn)一步探討氧化應(yīng)激與NOS系統(tǒng)失衡在血管衰老中的作用,我們又從自然衰老動(dòng)物模型的角度觀察了增齡過(guò)程中主動(dòng)脈血管的變化情況以及阿托伐他汀干預(yù)后的相應(yīng)影響。實(shí)驗(yàn)分為四組：青年鼠組(2月齡,n=8),中年鼠組(12月齡,n=8),老年鼠組(20月齡,n=8),老年鼠藥物組(從12月齡開(kāi)始添加含有阿托伐他汀的復(fù)合飼料喂養(yǎng)至20月齡,n=8,劑量為5mg/kg·d)。依照各組的干預(yù)終點(diǎn),開(kāi)胸取胸主動(dòng)脈,檢測(cè)血管環(huán)張力變化；運(yùn)用免疫組化染色法觀察衰老相關(guān)β-半乳糖苷酶的活性；觀察細(xì)胞氧化應(yīng)激相關(guān)指標(biāo)：MDA的含量與SOD的活性；針對(duì)NOS系統(tǒng)相關(guān)指標(biāo)來(lái)檢測(cè)NO總含量和NOS的活性。Real-timePCR測(cè)定eNOS與iNOS mRNA的含量,免疫印跡法測(cè)定eNOS與iNOS的蛋白表達(dá),免疫組織化學(xué)法觀察eNOS與iNOS的表達(dá)情況。結(jié)果表明：(1)隨著增齡改變,內(nèi)皮依賴(lài)的血管舒張功能顯著下降(F=70.346,P0.001),非內(nèi)皮依賴(lài)的舒張功能也有下降趨勢(shì)。阿托伐他汀干預(yù)后可以改善血管舒張功能(P0.05)。(2)伴隨年齡增長(zhǎng),與青年鼠組和中年鼠組比較,老年鼠組SA-β-半乳糖苷酶染色的陽(yáng)性細(xì)胞光密度值增加(F=79.486,P0.001)。(3)主動(dòng)脈標(biāo)本中,老年鼠組MDA含量增加(F=132.420,P0.001),SOD活性下降(F=241.340,P0.001),表明活體組織增齡改變成功誘導(dǎo)主動(dòng)脈血管衰老,提示氧化應(yīng)激是血管老化的重要機(jī)制之一。NO的含量降低(F=27.208,P0.001),鈣依賴(lài)性NOS活性隨年齡增長(zhǎng)而下降(F=86.555,P0.001),非鈣依賴(lài)性NOS活性增加(F=86.555,P0.001)。隨年齡的逐漸增長(zhǎng),eNOS的表達(dá)下降(F=141.618,P0.001),而iNOS的表達(dá)升高(t=-10.903,P0.001),eNOS/iNOS的比值逐漸下降,提示NOS系統(tǒng)失調(diào)也是血管衰老的重要機(jī)制之一。(4)與老年鼠組比較,老年鼠藥物組通過(guò)阿托伐他汀長(zhǎng)期干預(yù)后SOD的活性增加(P0.05),MDA的含量減少(P0.05),并且提高了NO的含量以及鈣依賴(lài)性NOS活性(P0.05),降低了非鈣依賴(lài)性NOS的活性(P0.01)。免疫組化發(fā)現(xiàn)隨著年齡的遞增,eNOS的表達(dá)逐漸下降,而iNOS在老年組表達(dá)最高,阿托伐他汀干預(yù)后能抑制老年鼠藥物組iNOS的表達(dá)并通過(guò)增加eNOS的表達(dá)而使得失衡的NOS系統(tǒng)趨于平衡。三、SIRT1在大鼠胸主動(dòng)脈血管和平滑肌細(xì)胞衰老中的作用及阿托伐他汀的干預(yù)機(jī)制為進(jìn)一步探討SIRT1在自然衰老模型中發(fā)揮的作用以及阿托伐他汀的干預(yù)影響,我們分別對(duì)各組主動(dòng)脈血管組織和血管平滑肌細(xì)胞中的SIRT1表達(dá)進(jìn)行了檢測(cè)。1、在血管平滑肌細(xì)胞中,運(yùn)用Real-time定量PCR法測(cè)定SIRT1 mRNA的含量,免疫印跡法檢鋇SIRT1的蛋白表達(dá),免疫熒光法定位SIRT1在細(xì)胞中的表達(dá)區(qū)域與情況。結(jié)果提示：(1)SIRT1主要表達(dá)于細(xì)胞核內(nèi),隨著細(xì)胞傳代衰老(F=267.107,P0.001),老年組SIRT1的表達(dá)明顯低于中年組(P0.05)和青年鼠組(P0.05)。而通過(guò)阿托伐他汀的干預(yù)后,與老年鼠組比較,老年鼠藥物組SIRT1的表達(dá)上調(diào)(P0.05)。(2)血管平滑肌細(xì)胞中SIRT1與NOS系統(tǒng)的相關(guān)性分析顯示：SIRT1的表達(dá)與eNOS呈正相關(guān)關(guān)系(r=0.919,P0.001),與iNOS呈負(fù)相關(guān)關(guān)系(r=-0.988,P0.01)。而SIRT1與NOS系統(tǒng)的比值也呈正相關(guān)關(guān)系(r=0.932,P0.01)。2、在主動(dòng)脈血管中,運(yùn)用Real-time定量PCR法測(cè)定SIRTlmRNA的含量,免疫印跡法檢測(cè)SIRT1蛋白的表達(dá),免疫組化法定位SIRT1在主動(dòng)脈中的表達(dá)區(qū)域與情況。結(jié)果提示：(1)隨著主動(dòng)脈增齡衰老(F=168.199,P0.001),老年組SIRT1的表達(dá)明顯低于中年組(P0.05)和青年組(P0.05)。而通過(guò)阿托伐他汀的干預(yù)后,與老年組比較,老年藥物組SIRT1的表達(dá)上調(diào)(P0.05)。(2)主動(dòng)脈中SIRT1與NOS系統(tǒng)的相關(guān)性分析顯示：SIRT1的表達(dá)與eNOS呈正相關(guān)關(guān)系(r=0.975,P0.001),與iNOS呈負(fù)相關(guān)關(guān)系(r=-0.972,P＜0.001)。而SIRT1與NOS系統(tǒng)的比值也呈正相關(guān)關(guān)系(r=0.989,P0.001)。通過(guò)以上針對(duì)體內(nèi)主動(dòng)脈血管組織及體外血管平滑肌細(xì)胞的衰老模型研究,可以推斷eNOS/iNOS的比值與SIRT1存在正相關(guān)關(guān)系。結(jié)論：通過(guò)本研究,我們能夠得出以下結(jié)論：1、通過(guò)體外傳代模擬細(xì)胞自然衰老,會(huì)出現(xiàn)氧化應(yīng)激程度加重與NOS系統(tǒng)失調(diào)。這些提示細(xì)胞衰老會(huì)增加胞內(nèi)氧化應(yīng)激損傷的情況,在下調(diào)eNOS表達(dá)的同時(shí),會(huì)上調(diào)iNOS,繼而造成NOS系統(tǒng)比值的平衡失調(diào)。2、通過(guò)自然增齡模擬體內(nèi)主動(dòng)脈衰老,造成血管舒張功能出現(xiàn)障礙。這提示伴隨衰老會(huì)加重血管中氧化應(yīng)激程度,加重NOS系統(tǒng)的失調(diào),減少NO在老齡鼠主動(dòng)脈中的生物利用度,血管舒張功能發(fā)生改變。3、在體內(nèi)及體外實(shí)驗(yàn)中進(jìn)行長(zhǎng)期阿托伐他汀的干預(yù),既可以在細(xì)胞中減輕氧化應(yīng)激帶來(lái)的損傷,恢復(fù)NOS系統(tǒng)的平衡,又可以在主動(dòng)脈血管中提高NO的生物利用度,改善血管的舒張功能。4、血管組織老化與血管平滑肌細(xì)胞衰老過(guò)程中,SIRT1的表達(dá)逐漸下調(diào),與NOS系統(tǒng)的平衡失調(diào)有關(guān)。阿托伐他汀可通過(guò)上調(diào)SIRT1的表達(dá),并維系eNOS/iNOS的平衡,從而達(dá)到保護(hù)血管延緩血管衰老的目的。
【關(guān)鍵詞】：衰老 阿托伐他汀 主動(dòng)脈 血管平滑肌細(xì)胞 SIRT1 eNOS
【學(xué)位授予單位】：南方醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類(lèi)號(hào)】：R543
【目錄】：

• 摘要3-11
• ABSTRACT11-24
• 前言24-27
• 第一章 自然倍增誘導(dǎo)大鼠血管平滑肌細(xì)胞衰老及阿托伐他汀的干預(yù)作用27-74
• 材料與方法27-45
• 結(jié)果45-60
• 討論60-74
• 第二章 自然增齡誘導(dǎo)大鼠胸主動(dòng)脈血管衰老及阿托伐他汀的干預(yù)作用74-108
• 材料與方法74-84
• 結(jié)果84-99
• 討論99-108
• 第三章 SIRT1在阿托伐他汀干預(yù)血管組織和細(xì)胞衰老中的作用以及與NOS系統(tǒng)的相關(guān)性探討108-122
• 材料與方法108-110
• 結(jié)果110-118
• 討論118-122
• 結(jié)論122-123
• 本研究的創(chuàng)新和不足之處123-124
• 英文縮寫(xiě)詞表124-125
• 參考文獻(xiàn)125-136
• 綜述136-147
• 參考文獻(xiàn)143-147
• 論文發(fā)表情況147-149
• 致謝149-151
• 統(tǒng)計(jì)學(xué)證明151

  本文關(guān)鍵詞：阿托伐他汀對(duì)大鼠主動(dòng)脈自然衰老的干預(yù)作用及機(jī)制探討，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

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本文編號(hào)：289106