背景:葡萄膜炎是一類常見的免疫性眼病。眾所周知,葡萄膜炎可由多種病因引起,包括感染、自身免疫反應(yīng)、系統(tǒng)性疾病及外傷等,然而該病確切的發(fā)病機制尚未明確。越來越多研究證據(jù)表明,遺傳因素參與了多種葡萄膜炎類型的發(fā)病過程。至今為止,已有大量工作投入到了葡萄膜炎的遺傳背景研究當(dāng)中。隨著二代測序技術(shù)的發(fā)展,大量單核苷酸多態(tài)性位點(SNP)被報道與不同疾病易感性密切相關(guān)。迄今為止,基于已發(fā)表的數(shù)據(jù),數(shù)個與疾病易感性相關(guān)的SNP遺傳數(shù)據(jù)庫已被成功建立起來,如:針對先兆子癇的PESNPdb數(shù)據(jù)庫(http://bejerano.stanford.edu/pesnpdb)和針對類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的RAvariome數(shù)據(jù)庫(http://hinv.jp/hinv/rav/)。據(jù)我們了解,雖然一些現(xiàn)有的遺傳數(shù)據(jù)庫可以查詢到不同疾病易感性相關(guān)SNP位點,如LOVD數(shù)據(jù)庫(LOVD:http://grenada.lumc.nl/LSDB_list/lsdbs and ClinVar http://www.ncbi.nlm.nih.gov/clinvar),然而并沒有數(shù)據(jù)庫針對葡萄膜炎遺傳相關(guān)信息(如與葡萄膜炎易感性相關(guān)的SNP位點和基因)。因此,目前有必要建立一個針對葡萄膜炎遺傳信息的數(shù)據(jù)庫,從而促進葡萄膜炎的遺傳機制研究。葡萄膜炎種類多達百余種,其中在我國最常見的兩種類型為Vogt-小柳原田綜合征(VKH綜合征)和Behcet病。VKH綜合征主要出現(xiàn)在亞洲,其臨床表現(xiàn)主要為兩側(cè)肉芽腫性全葡萄膜炎,并伴有腦膜炎、白癜風(fēng)和耳聾。Behcet病是一類多系統(tǒng)性疾病,多發(fā)于在遠東和地中海區(qū)域,其臨床特點表現(xiàn)為口腔潰瘍、葡萄膜炎、皮膚潰瘍和生殖器潰瘍。盡管兩種疾病在臨床和病因上截然不同,但是其在遺傳背景上具有一定的相似性。最近的研究表明,一些疾病相關(guān)的SNP能夠調(diào)控長鏈非編碼RNA(LINCRNA)的表達,從而參與疾病的發(fā)病過程。根據(jù)所述背景資料,本研究主要針對以下內(nèi)容進行深入探究:1.建立UVEOGENE葡萄膜炎遺傳數(shù)據(jù)庫。2.基于葡萄膜炎遺傳數(shù)據(jù)庫,探究葡萄膜炎中的遺傳機制。通過對這些內(nèi)容的研究,能夠完善整理出不同類型葡萄膜炎的遺傳背景,篩選出其相關(guān)SNP位點和基因,并通過這些數(shù)據(jù)探究遺傳因素是如何參與該疾病發(fā)生和發(fā)展。第一部分UVEOGENE葡萄膜炎遺傳數(shù)據(jù)庫的建立目的:為了促進葡萄膜炎中所涉及的遺傳機制相關(guān)研究,我們旨在建立一個可靠且信息化的葡萄膜炎遺傳數(shù)據(jù)庫。方法:1.數(shù)據(jù)來源:建立納入文獻標(biāo)準(zhǔn),制定需要統(tǒng)計的遺傳數(shù)據(jù)信息框架。2.鑒別不同類型葡萄膜炎相關(guān)SNP位點、相關(guān)基因和相關(guān)通路及其在這些疾病之間的異同:根據(jù)Behcet病,VKH綜合征和急性前葡萄膜炎(AAU)相關(guān)位點,鑒定這些疾病相關(guān)基因�；谶@些疾病相關(guān)基因,進一步通過KEGG通路分析方法,鑒定這些疾病的相關(guān)通路,從而比較這些疾病相關(guān)基因和相關(guān)通路的異同。3.比較葡萄膜炎與其他免疫疾病遺傳背景的異同:與RAvariome數(shù)據(jù)庫的遺傳信息資料進行比較,尋找不同類型葡萄膜炎與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)相關(guān)基因和相關(guān)通路的異同。結(jié)果:我們從PubMed數(shù)據(jù)庫中整理出了289篇英文文獻,共統(tǒng)計出了1612條數(shù)據(jù)結(jié)果,覆蓋了370種基因、918個SNP位點、14種葡萄膜炎類型和40個人種,并包含了患者和正常對照者的性別,HLA分型和不同臨床表現(xiàn)等具體資料,我們將這些數(shù)據(jù)整理上傳至數(shù)據(jù)庫中并命名為“UVEOGENE數(shù)據(jù)庫”。另外,在這些數(shù)據(jù)中,我整理出了371條陽性結(jié)果�；跀�(shù)據(jù)庫內(nèi)詳細的SNP數(shù)據(jù)資料,我們對Behcet病中研究最為廣泛的SNP位點“rs1800629”進行了meta分析。并且我們進一步分析了VKH綜合征、Behcet病和急性前葡萄膜炎這三種葡萄膜炎類型遺傳背景(相關(guān)SNP位點、相關(guān)基因和相關(guān)通路),比較了這些疾病之間及其與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎遺傳背景的異同。結(jié)論UVEOGENE數(shù)據(jù)庫是一個可靠且信息化的葡萄膜炎遺傳數(shù)據(jù)庫,可用來分析不同類型葡萄膜炎之間和其他免疫疾病遺傳背景的異同點,為葡萄膜炎遺傳機制研究奠定了良好的基礎(chǔ)。第二部分應(yīng)用葡萄膜炎遺傳數(shù)據(jù)庫探究葡萄膜炎中的遺傳機制目的:根據(jù)葡萄膜炎遺傳數(shù)據(jù)庫發(fā)現(xiàn),漢族人群中VKH綜合征和Behcet病皆與SNP位點rs12569232密切相關(guān),然而其是如何參與兩種疾病的發(fā)生和發(fā)展尚未明了,通過eQTL分析,該位點與LINC00467表達密切相關(guān)。本研究目的旨在探究SNP位點rs12569232是否通過調(diào)控LINC00467的表達參與了兩種疾病的發(fā)生和發(fā)展。方法:1.通過MassARRAYAssay飛行質(zhì)譜對VKH綜合征、Behcet病患者和正常對照者的SNP位點rs12569232進行基因分型,驗證該位點與LINC00467表達和兩種疾病易感性的相關(guān)性。2.通過real-time PCR檢測活動期VKH綜合征、Behcet病患者和正常對照者單核細胞和CD4~+T細胞中LINC00467表達水平的變化。并通過熒光探針法定位LINC00467在CD4~+T細胞中表達位置。3.使用攜帶LINC00467及陰性對照的AAV對正常人患者的CD4~+T細胞進行轉(zhuǎn)導(dǎo)過表達,使用real-time PCR進行驗證。通過Cell Counting Kit-8(CCK-8)試驗和ELISA試驗,檢測過表達LINC00467對CD4~+T細胞分泌IFN-γ和IL-17的影響及對細胞活性的影響。4.通過蛋白芯片和starBase 2.0軟件預(yù)測LINC00467所作用的蛋白,并通過RNA結(jié)合蛋白免疫沉淀實驗(RIP)進行驗證。結(jié)果:SNP位點rs12569232 GG基因型和G等位基因頻率在VKH綜合征和Behcet病患者中相對于正常對照者顯著升高。攜帶SNP位點rs12569232 GG基因型的正常人單核細胞中LINC00467表達相比于其他基因型的正常人表達明顯升高。LINC00467在活動期VKH綜合征和Behcet病患者中的單核細胞及CD4~+T細胞中表達相較于正常對照者明顯升高。過表達LINC00467能夠促進CD4~+T細胞的細胞活性,然而并不能促進其分泌IFN-γ和IL-17。通過兩種方法檢測出LINC00467可與HUR蛋白進行結(jié)合,并成功通過RIP的方法進行驗證。結(jié)論:本研究結(jié)果提示,LINC00467表達與VKH綜合征和Behcet病密切相關(guān),且該基因受兩種疾病相關(guān)SNP位點rs12569232的調(diào)控。另外,LINC00467可能通過結(jié)合HUR蛋白促進CD4~+T細胞的細胞活性從而參與兩種疾病的發(fā)生和發(fā)展。
【學(xué)位單位】：重慶醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位年份】：2020
【中圖分類】：R773.9;TP311.13
【部分圖文】：

UVEOGENE數(shù)據(jù)庫在PubMed數(shù)據(jù)庫中收錄了289篇英文文獻,時間范圍是從2001年1月至2018年3月。從這些研究中我們收集了共1,612條數(shù)據(jù),覆蓋了40種人群、370個基因、918個SNP和14種具有不同臨床特征的葡萄膜炎類型(表1.1.1)。UVEOGENE在線數(shù)據(jù)庫網(wǎng)站可通過不同的搜索引擎(包括Microsoft、Internet Explorer、firefox、Google Chrome和Safari)進行搜索。為方便不同用戶可快速搜索到不同葡萄膜炎類型的遺傳數(shù)據(jù),我們在主頁上設(shè)置了快速搜索框,也可以通過高級搜索頁面中的“基因搜索”、“疾病搜索”和“SNP搜索”進行搜索,同時可滿足用戶使用不同的組合進行搜索。在SNP信息頁面中,用戶可以檢索到每個SNP的基本信息和與不同葡萄膜炎類型相關(guān)詳細數(shù)據(jù)信息(圖1.1.1)。另外,用戶可以訪問不同葡萄膜炎類型的相關(guān)信號通路,且我們將葡萄膜炎的相關(guān)基因以紅色突出在通路的不同位置上。2.2深入研究不同人種中SNP位點rs1800629和Behcet病易感性的關(guān)聯(lián)性

如上所述,UVEOGENE數(shù)據(jù)庫可通過meta分析進一步探究SNP與不同葡萄膜炎類型易感性的相關(guān)性。為了舉例說明UVEOGENE數(shù)據(jù)庫可用來分析SNP位點與葡萄膜炎易感性的相關(guān)性,我們選擇了在Behcet病研究當(dāng)中研究最為廣泛的SNP位點“rs1800629”[13-20]。我們的數(shù)據(jù)庫中共有11項研究分析了Behcet病與SNP“rs1800629”的相關(guān)性[21-23]。其中3項研究由于缺乏詳細的基因型數(shù)據(jù)或由于HWE檢驗P值<0.05被排除,其余八項研究符合meta分析的納入標(biāo)準(zhǔn),同時加入了我們尚未發(fā)表的Behcet病GWAS研究數(shù)據(jù)進行了meta分析。結(jié)果表明這些研究中該位點和Behcet病相關(guān)性的數(shù)據(jù)結(jié)果沒有存在顯著的異質(zhì)性(Chi2=6.02,P=0.65;I2=0%)。通過比較Behcet病患者和正常對照的等位基因頻率和森林圖分析后,結(jié)果顯示SNP位點rs1800629與Behcet病易感性顯著相關(guān)(A vs G:OR=0.66,95%CI 0.57–0.77,P<10E-05)(表1.1.2)。最后,我們通過貝格漏斗圖可以看出meta分析的結(jié)果中SNP位點rs1800629和Behcet病之間的相關(guān)性在不同研究中不存在發(fā)表性偏移,確定了此次meta分析的可靠性(圖1.1.2)。2.3 VKH綜合征、Behcet綜合征和AAU相關(guān)基因和通路及其異同

我們進一步探究這三種葡萄膜炎的相關(guān)信號通路及其在三者之間的異同。通過KEGG通路分析,我們發(fā)現(xiàn)共有76條通路與Behcet病相關(guān)、46條通路與VKH綜合征相關(guān)和51條通路與AAU相關(guān)。在這些通路中,有35條通路皆與這三種葡萄膜炎相關(guān)(圖1.1.4)。圖1.1.4 BD、VKH綜合征和AAU相關(guān)基因和相關(guān)通路比較。(A)三種葡萄膜炎特有的和共有的相關(guān)基因。(B)三種葡萄膜炎特有的和共有的相關(guān)通路。
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本文編號：2888622