該博士論文由相對獨(dú)立的兩部分工作組成。第一部分雷帕霉素通過調(diào)節(jié)與自噬和腫瘤干細(xì)胞相關(guān)的通路抑制小鼠S180肉瘤生長背景:隨著現(xiàn)代社會(huì)的不斷發(fā)展,癌癥在我國每年的新發(fā)病率呈上升趨勢,同時(shí)死亡率也逐年增高,已經(jīng)成為造成中國人口死亡的主要原因之一。我國幅員遼闊,人口數(shù)量龐大,約占世界總?cè)丝诘?0%左右,進(jìn)入21世紀(jì),出生率與死亡率比重逐步增大,在世界大環(huán)境下每年近有22%的新發(fā)惡性腫瘤患者以及27%的因?yàn)閻盒阅[瘤去世的患者。相應(yīng)的惡性腫瘤治療費(fèi)用呈逐年增長趨勢,已嚴(yán)重制約著社會(huì)的發(fā)展與進(jìn)步。社會(huì)壓力增加、環(huán)境污染、飲食模式趨向西方化、運(yùn)動(dòng)量減少、人口老齡化等多因素的疊加是導(dǎo)致發(fā)病率增加的主要原因。肉瘤的概念為起源于間充質(zhì)成分的一組生物學(xué)表現(xiàn)比較特殊的瘤體,它是惡性腫瘤但是有別于我們常說的癌癥。肉瘤的發(fā)病部位多位于表皮、皮下、骨組織、軟組織、結(jié)締組織等,肺內(nèi)間質(zhì)中也有肉瘤的發(fā)生,原發(fā)性肺肉瘤(primary pulmonary sarcoma,PPS)為來自于肺部比較不多見的呼吸系統(tǒng)的肉瘤,占國內(nèi)肺部惡性腫瘤的0.7%～3.6%,肉瘤按照發(fā)病組織來源可分為平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤、纖維組織肉瘤、惡性間皮瘤等。肉瘤發(fā)病率雖低,但可以在任何年齡段發(fā)生,男性的患病人數(shù)比女性高,與肺癌、結(jié)直腸癌等常見癌癥相比,發(fā)病人群趨于低年齡化的特點(diǎn),在青年人、中年人中占的比重較高,其在發(fā)病的早期階段容易發(fā)生血行轉(zhuǎn)移,并且病情發(fā)展的速度快,生存質(zhì)量不佳,對全身影響大,預(yù)后不佳。肉瘤對放療和化療不敏感,手術(shù)前后的輔助治療在延長患者生存時(shí)間方面沒有明顯優(yōu)勢,外科干預(yù)的治療方法還是對其比較有效的方式,做手術(shù)的目的就要盡最大努力對瘤體實(shí)現(xiàn)完整性切除,這對于預(yù)后有較大影響。因此,對肉瘤而言,靶向治療是一種更加科學(xué)有針對性的治療方式,肉瘤主要的基因突變情況有KRAS、PIK3CA、EGFR等,針對KRAS突變、EGFR突變對應(yīng)的靶向藥物分別是MEK抑制劑、TIKi類藥物。mTOR抑制劑是針對PIK3CA基因改變信號通路的靶向藥物。mTOR(mammalian target of rapamycin)是雷帕霉素的哺乳動(dòng)物靶標(biāo),其具有兩種復(fù)雜形式。也稱作為mTORC1及mTORC2,mTOR信號通路的機(jī)制是參與腫瘤的發(fā)生過程,抑制腫瘤細(xì)胞的凋亡進(jìn)程。同時(shí)增強(qiáng)細(xì)胞惡性程度,引起了腫瘤的生長、增殖,此外,mTOR為一種內(nèi)源性存在的自噬過程中的抑制劑。腫瘤組織中也會(huì)有細(xì)胞凋亡發(fā)生,這一過程通過介導(dǎo)自噬進(jìn)行。目前已研究出多種形式的mTOR抑制劑,其靶標(biāo)涉及mTOR信號的各傳導(dǎo)途徑。雷帕霉素(rapamycin,RAPA)是通過與細(xì)胞內(nèi)受體結(jié)合對mTORC1起作用,而對mTORC2無明顯作用。雷帕霉素可以抑制IL1、IL2等生長因子及集落刺激因子的活化,抑制由于PI3K及Akt的過度激活導(dǎo)致的癌基因的活化,同時(shí)它還可以通過減少供應(yīng)細(xì)胞的物質(zhì)來源產(chǎn)生影響,可以限制周圍血管的產(chǎn)生,切斷游離通道并限制腫瘤細(xì)胞擴(kuò)散。在黑色素瘤、橫紋肌肉瘤、胰腺癌、白血病等腫瘤細(xì)胞的研究中均顯示出了抑瘤效果。雷帕霉素阻斷分裂周期進(jìn)展,無法完成拷貝過程,并且已證明其促進(jìn)凋亡進(jìn)程。目的:目前有關(guān)雷帕霉素在肉瘤中的相關(guān)研究非常少,其功能及作用機(jī)制也尚未完全明確,因此對雷帕霉素在肉瘤中的抑制功能及作用機(jī)制進(jìn)行研究具有重要的意義。本實(shí)驗(yàn)把靶向信號通路與自噬、腫瘤干細(xì)胞相關(guān)聯(lián),深入探討雷帕霉素作用后對肉瘤生長的影響機(jī)制,為肉瘤治療的藥物適應(yīng)性提供實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)。方法:在該研究中,將S180肉瘤細(xì)胞進(jìn)行細(xì)胞培養(yǎng),通過流式細(xì)胞儀、CCK8試驗(yàn)檢測不同濃度雷帕霉素對S180細(xì)胞凋亡的影響。Transwell實(shí)驗(yàn)檢測雷帕霉素對S180細(xì)胞侵襲、遷移能力的影響。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中,使用小鼠S180肉瘤作為研究對象,以建立小鼠S180肉瘤細(xì)胞的荷瘤模型。后對小鼠進(jìn)行不同濃度雷帕霉素藥物處理,實(shí)驗(yàn)結(jié)束后,處死小鼠并分離腫瘤組織。利用HE染色后顯微鏡觀察小鼠S180肉瘤組織病理學(xué)變化,并利用免疫組織化學(xué)通過激光共聚焦顯微技術(shù)檢測S180肉瘤組織中mTOR、Beclin1、LC3、ULK1、CD133、CD90、Notch1蛋白的表達(dá)與定位。利用Real-time PCR和Western blot分別檢測體外培養(yǎng)細(xì)胞和腫瘤組織細(xì)胞中自噬相關(guān)蛋白mTOR、Beclin1、LC3(microtuble-associated protein light chain 3)、ULK1 和腫瘤干細(xì)胞標(biāo)記物CD133、CD90、Notch1(unc-51 like autophagy activating kinase 1)的表達(dá)變化,從動(dòng)物水平和細(xì)胞分子水平上探索研究雷帕霉素對S180肉瘤的作用機(jī)理。結(jié)果:1.雷帕霉素以劑量依賴的方式誘導(dǎo)S180肉瘤細(xì)胞凋亡流式結(jié)果顯示不同濃度的雷帕霉素作用24h后,S180細(xì)胞凋亡增加,且隨著雷帕霉素濃度的增加發(fā)生早期凋亡和晚期凋亡的細(xì)胞均顯著增多。表明雷帕霉素以劑量依賴的方式誘導(dǎo)S180細(xì)胞發(fā)生凋亡。2.雷帕霉素抑制S180肉瘤細(xì)胞的遷移及侵襲。雷帕霉素作用后,S180細(xì)胞的遷移能力明顯降低,且高濃度雷帕霉素作用組與對照組相比具有顯著性差異。Transwell檢測S180細(xì)胞侵襲結(jié)果顯示雷帕霉素作用后,S180細(xì)胞的侵襲能力下降,且高濃度雷帕霉素作用組與對照組相比具有顯著性差異。以上結(jié)果均提示雷帕霉素以劑量依賴的方式抑制了 S180細(xì)胞的遷移、侵襲能力。3.雷帕霉素抑制荷瘤小鼠S180肉瘤生長。雷帕霉素處理后小鼠皮下腫瘤的平均體積相對于對照組降低。雷帕霉素(2 mg/kg)可抑制腫瘤生長,但與未用藥小鼠相比無顯著性差異。雷帕霉素(4mg/kg)治療組中,腫瘤生長被明顯抑制。第14天,未用藥組的平均肉瘤體積達(dá)到2298 mm3,而雷帕霉素4mg/kg處理后平均肉瘤體積1264 mm3。2 mg/kg和4 mg/kg雷帕霉素治療組腫瘤生長抑制率分別為30.1%和48.8%。上述結(jié)果提示雷帕霉素對小鼠S180肉瘤生長的影響與藥物用量相關(guān)。4.雷帕霉素可以促進(jìn)小鼠S180肉瘤組織中細(xì)胞凋亡,且凋亡程度受藥物用量的影響。荷瘤小鼠S180肉瘤組織經(jīng)過HE染色后,未用藥物作用組肉瘤組織的細(xì)胞呈現(xiàn)不規(guī)則生長,排列順序呈現(xiàn)為片狀及嵌套狀。特別是,內(nèi)核的形狀,顏色和大小不同,核膜厚度不均勻。雷帕霉素作用后,小鼠S180肉瘤組織出現(xiàn)壞死及空泡,核固縮,并隨著雷帕霉素作用濃度的增大,細(xì)胞壞死及空泡,核固縮的比例明顯增多。5.雷帕霉素抑制mTOR表達(dá),并促進(jìn)S180肉瘤細(xì)胞中基因Beclin1、ULK1、LC3的表達(dá)。雷帕霉素作用于S180肉瘤細(xì)胞后,mTOR的表達(dá)降低,且4 mg/kg雷帕霉素組mTOR表達(dá)與對照組有顯著性差異(p0.05),提示雷帕霉素抑制S180肉瘤組織中mTOR轉(zhuǎn)錄、表達(dá),抑制程度受藥物劑量的影響。免疫組化及免疫熒光檢測顯示,在S180肉瘤細(xì)胞中,Beclin1與LC3在細(xì)胞質(zhì)與細(xì)胞膜上均有表達(dá),ULK1和mTOR主要在細(xì)胞質(zhì)中表達(dá)。在培養(yǎng)細(xì)胞及腫瘤組織中,Real-time PCR及Western blot檢測顯示,與對照組相比,雷帕霉素作用后,ULK1、Beclin1和LC3的mRNA及蛋白表達(dá)增加,且在4 mg/kg雷帕霉素組中ULK1、Beclin1表達(dá)與對照組相比具有顯著性差異(p0.05),提示雷帕霉素能夠促進(jìn)ULK1、Beclin1的轉(zhuǎn)錄與表達(dá)。且LC3 Ⅱ/I蛋白的表達(dá)在高劑量及低劑量雷帕霉素作用組中均發(fā)生顯著上調(diào)(p0.05)。6.雷帕霉素抑制S180肉瘤細(xì)胞中CD90、CD133及Notch1蛋白的表達(dá)。免疫組化及免疫熒光檢測顯示,在S180肉瘤細(xì)胞中Notch1、CD133、CD90在細(xì)胞質(zhì)與細(xì)胞膜上均有表達(dá)。在培養(yǎng)細(xì)胞及腫瘤組織中,應(yīng)用Real-time PCR及Western blot檢測顯示,與未用藥物組比較,經(jīng)過不同濃度雷帕霉素作用后,S180肉瘤細(xì)胞中Notch1、CD133、CD90的mRNA及蛋白表達(dá)均發(fā)生下調(diào),且在4mg/kg雷帕霉素組中其表達(dá)與無藥物處理組有顯著性差異(p0.05)。提示雷帕霉素以劑量依賴的方式抑制S180肉瘤組織中CD90、CD133及Notch1的轉(zhuǎn)錄與表達(dá)。結(jié)論:雷帕霉素能夠以劑量依賴的方式抑制小鼠S180肉瘤細(xì)胞的生長,殺死腫瘤,并誘導(dǎo)S180肉瘤細(xì)胞凋亡。雷帕霉素抑制S180肉瘤細(xì)胞的遷移及侵襲。雷帕霉素能可促進(jìn)S180肉瘤細(xì)胞中Beclin1、ULK1、LC3轉(zhuǎn)錄、表達(dá),并以劑量依賴的方式抑制mTOR、CD90、CD133及Notch1的轉(zhuǎn)錄與表達(dá),表明雷帕霉素對小鼠S180肉瘤生長的抑制及凋亡的誘導(dǎo)可能與其促進(jìn)自噬、抑制腫瘤干細(xì)胞標(biāo)記物的表達(dá)相關(guān)。第二部分LACTB調(diào)控EMT抑制肺腺癌轉(zhuǎn)移及侵襲的機(jī)制研究研究意義:肺癌是全世界發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤之一,肺腺癌發(fā)病率約占原發(fā)性肺癌的25%,發(fā)病年齡較小,與肺鱗癌相比,惡性程度較大,容易出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。肺腺癌患者在治療中對現(xiàn)行放療和化療不夠敏感,預(yù)后較差,患者的5年總生存率很低,小于15%。因此,深入研究肺腺癌侵襲、轉(zhuǎn)移機(jī)制,尋找腫瘤發(fā)展過程中的關(guān)鍵分子,將對今后進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)新的治療靶點(diǎn),實(shí)現(xiàn)肺腺癌的精準(zhǔn)治療具有重要意義。研究目的及方法:最近研究表明一種線粒體蛋白內(nèi)酰胺酶β(LACTB)被報(bào)道具有抑癌功能,但在肺癌中其功能及作用機(jī)制尚未有相關(guān)報(bào)道。肺癌的上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)與轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)密切相關(guān),本研究的目的就在于探討LACTB在肺腺癌中調(diào)控EMT、轉(zhuǎn)移及侵襲的功能及作用機(jī)制。我們通過TCGA數(shù)據(jù)分析LACTB的mRNA在肺腺癌組織中的表達(dá)及啟動(dòng)子甲基化水平,分析LACTB表達(dá)與患者生存期的相關(guān)性。并對肺腺癌細(xì)胞中LACTB的表達(dá)進(jìn)行檢測,隨后于肺腺癌細(xì)胞系中通過慢病毒過表達(dá)或干擾LACTB,利用MTT、劃痕實(shí)驗(yàn)、Transwell等檢測對細(xì)胞增殖、遷移的影響;檢測對細(xì)胞EMT的影響,檢測MMP2與EMT標(biāo)志物等蛋白的表達(dá)及相關(guān)信號分子的變化,從而探討LACTB對肺腺癌EMT及轉(zhuǎn)移侵襲的調(diào)控機(jī)制。實(shí)驗(yàn)結(jié)果:1.LACTB的mRNA在肺腺癌中低表達(dá),啟動(dòng)子甲基化水平增加,且LACTB表達(dá)與患者生存期正相關(guān),LACTB低表達(dá)患者生存期顯著少于高表達(dá)患者。2.LACTB過表達(dá)下調(diào)Snail抑制肺腺癌發(fā)生EMT,E-cadherin表達(dá)上調(diào),N-cadherin與Vimentin表達(dá)下調(diào);干擾LACTB表達(dá)后Snail表達(dá)上調(diào)促進(jìn)肺腺癌EMT。3.LACTB過表達(dá)下調(diào)MMP2表達(dá)進(jìn)而抑制肺腺癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移與侵襲;干擾LACTB表達(dá)后,MMP2表達(dá)上調(diào),促進(jìn)肺腺癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移與侵襲。實(shí)驗(yàn)結(jié)論:1.LACTB在肺腺癌中低表達(dá)且與患者生存期正相關(guān);2.LACTB通過下調(diào)Snail抑制EMT,進(jìn)而抑制肺腺癌轉(zhuǎn)移與侵襲。
【學(xué)位單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位年份】：2020
【中圖分類】：R738.1
【部分圖文】：

?１?１０?２５??（ｎｍｏｉ／Ｌ）??〇?ｃｅｌｌ?ｉｎｖａｓｉｏｎ??＿＿＿議??Ｃ?ｃｅｌｌ?ｍｉｇｒａｔｉｏｎ?Ｄ?ｃｅｌｌ?ｉｎｖａｓｉｏｎ??荽?８〇?「?８０?「??｜?６０?■?［－１，?１?６０?■??１?４０?－?．１?４０?？?＿?－ｃ－?＊??１２〇．?ｎ?ａ?＊?１２〇．?－?Ｉ?ｎ?ａ??Ｑ?Ｉ?Ｉ?Ｉ?．?ｌ?．?Ｉ?Ｉ?．?Ｉ?＾?Ｉ?．?￣?〇????＿，?｜?？門■??０?１?１０?２５?０?１?１０?２５??圖２：雷帕霉素抑制Ｓ１８０細(xì)胞的遷移及侵襲。Ａ：?Ｔｒａｎｓｗｅｌｌ檢測雷帕霉素作用后Ｓ１８０細(xì)胞的??遷移＾?Ｂ：?Ｔｒａｎｓｗｅｌｌ檢測雷帕霉素作用后Ｓ１８０細(xì)胞的侵襲。Ｃ，Ｄ：?Ｔｒａｎｓｗｅｌ丨檢測雷帕霉素作??用后Ｓ１８０細(xì)胞遷移及侵襲的統(tǒng)計(jì)。＊ｐ?＜?０．０５為顯著性差異，＊＊ｐ?＜?０．０１為極顯著差異。??Ｔｒａｎｓｗｅｌｌ檢測雷帕霉素作用后，Ｓ１８０細(xì)胞的遷移能力顯著低于對照組，表明??雷帕霉素作用使Ｓ１８０細(xì)胞的遷移能力下降。Ｓ１８０細(xì)胞的遷移能力明顯降低，且高??濃度雷帕霉素作用組與對照組相比具有顯著性差異。Ｔｒａｎｓｗｅｌｌ檢測Ｓ１８０細(xì)胞侵襲??結(jié)果顯示雷帕霉素作用后，Ｓ１８０細(xì)胞的侵襲能力下降，且高濃度雷帕霉素作用組與??對照組相比具有顯著性差異。以上結(jié)果均提示雷帕霉素以劑量依賴的方式抑制了??Ｓ１８０細(xì)胞的克隆形成能力及遷移、侵襲能力。??３６??

旦??｜?１５００?＊?＊??！?－??Ｉ?５００＇??０??０?２?４?６?８?１０?１２?１４??Ｄａｙｓ?ｏｆ?ｔｒｅａｔｍｅｎｔ??Ｂ???Ｂｏｄｙ?ｗｅｉｇｈｔ?（ｇ）??Ｄａｙ?１?Ｄａｙ?１４??Ｖｅｈｉｃｌｅ?ｃｏｎｔｒｏｌ?２４．８±２．３?２７．７土４．６??Ｒａｐａｍｙｃｉｎ?２?ｍｇ／ｋｇ?２６．８±２．５?２８．２±２．９??Ｒａｐａｍｙｃｉｎ?４?ｍｇ／ｋｇ?２６．８±２．４?２７．６土５．６??ｍｍｍ??圖３．雷帕霉素抑制荷瘤小鼠Ｓ－１８０肉瘤的生長并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。（Ａ）不同濃度的雷帕榑??素作用于Ｓ１８０荷瘤小鼠后，各組小鼠腫瘤體積增長曲線（ｎ＝７）。（Ｂ）?＋同濃度的雷帕霉素作??用后對Ｓ１８０荷瘤小鼠體重的影響。（Ｃ）?ＨＥ染色觀察雷帕霉素治療１４天后小鼠肉瘤組織的形??態(tài)變化（ｓｃａｌｅ?ｂａｒ＝２５?ｐｍ）。（在圖Ａ和Ｂ中，數(shù)值以平均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示。＊代表顯著性差異，??ｐ＜０．０５）??為了評價(jià)雷帕霉素在小鼠體內(nèi)對Ｓ１８０肉瘤的功能，我們利用了不同濃度的雷??帕霉素作用于荷瘤小鼠，觀察對Ｓ１８０肉瘤生長的影響。結(jié)果顯示，雷帕霉素處理??后小鼠皮下腫瘤平均體積相比于對照組低（圖３Ａ）。低劑量雷帕霉素（２?ｍｇ／ｋｇ）??處理后可抑制腫瘤生長，作用后觀察第１４天，抑瘤率為３０．１％，與對照組比較無顯??３７??

?—麗．畫?ｉ?ＵＵＫ１?????１?〇．＿?｜＿ｉ?Ｉ」隱」Ｕ：?——??ｇｊ－?■■■＊?Ｖ？ｔ？ｌｃｔ？?ｃｏｎｔｒｏｌ?ｊ?１??＾?＾?Ｒａｐａｍｙｃｉｎ?２ｍｇｆｌｔｇ??＊５５?Ｒａｐａｍｙｃｉｎ?４ｍｇ／ｋｇ??％?＇……??ｒｉ?ｊ?ｑ?，??Ｉ１?ｋ?ｆ：；?Ｉ；?｜ｉ??０?ｍｌ?ＩＳｊ．?ｉ：｜．ｌ?ｉｍ??ｙ，Ｖ、、＃??ｃ?、／?，／?／?／?／??■ｉ＇＇…??。邐■■背：：：：：：：：??一?■■■?＿??．■■ｈ??圖４雷帕霉素促進(jìn)小鼠Ｓ１８０肉瘤的自噬。（Ａ）?Ｒｅａｌ－ｔｉｍｅ?ＰＣＲ檢測小鼠Ｓ１８０肉瘤組織中??ｍＴＯＲ、Ｂｅｃｌｉｎｌ、ＵＬＫ１?和?ＬＣ３?的?ｍＲＮＡ?表達(dá)。（Ｂ）?Ｗｅｓｔｅｒｎ?ｂｌｏｔ?檢測小鼠?Ｓ１８０?肉瘤組織中??ｍＴＯＲ、Ｂｅｃｌｉｎｌ、ＵＬＫ１和ＬＣ３蛋白的表達(dá)及定量。（Ｃ）免疫熒光染色顯示Ｓ１８０肉瘤組織中??Ｂｅｃｌｉｎｌ、ＵＬＫ１、ＬＣ３Ａ的表達(dá)水平及定位。（Ｄ）免疫組化顯示Ｓ１８０肉瘤組織中Ｂｅｃｌｉｎｌ，ＵＬＫｌ，??ＬＣ３Ａ的表達(dá)水平及定位。（＊代表顯著性差異，ｐ＜０．０５）。??４０??
【參考文獻(xiàn)】

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本文編號：2883128