發(fā)布時間：2020-11-12 03:31

　　 背景和目的結(jié)直腸癌(Colorectal cancer,CRC)是我國發(fā)病率第3的消化系統(tǒng)惡性腫瘤,易復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移,目前尚無特異性的治療方法,患者遠(yuǎn)期預(yù)后差。利用生物學(xué)標(biāo)志物早期篩查和確診CRC,是提高患者存活率,改善預(yù)后的關(guān)鍵。發(fā)現(xiàn)和鑒定對CRC有特異性診斷價值的生物學(xué)標(biāo)志物,對于查明CRC的發(fā)病機制,研發(fā)新的治療舉措和新型藥物,推動CRC的診療進(jìn)展有重要意義。本研究利用蛋白芯片結(jié)合生物信息學(xué)分析篩選結(jié)直腸癌患者血清中差異表達(dá)蛋白,將篩選出的差異蛋白作為候選,構(gòu)建支持向量機(Support Vector Machine,SVM)模型預(yù)測其對CRC的診斷效能,評估候選蛋白能否作為CRC潛在的診斷標(biāo)志物或藥物靶點。方法1.采集12例臨床確診的CRC患者和同期12例健康對照者的血清標(biāo)本,用蛋白芯片篩選CRC患者血清差異表達(dá)蛋白。2.對篩選出的差異蛋白做層次聚類、功能富集、PPI網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建、藥物-靶基因相互作用網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建等生物信息學(xué)分析;利用TCGA結(jié)直腸癌臨床數(shù)據(jù),將差異蛋白作為候選因子,分析候選因子與患者預(yù)后的關(guān)系。3.用蛋白檢測芯片檢測34例CRC患者和34例健康對照者血清中的差異蛋白表達(dá)情況,篩選顯著差異蛋白;將提取的顯著差異蛋白在兩組樣本中的表達(dá)值作為特征值建立SVM診斷模型,通過ROC曲線評價模型對CRC的分類預(yù)測效能。結(jié)果1.累加強度指標(biāo)下篩選出6個差異蛋白,酪氨酸蛋白激酶受體(Tyrosine receptor kinase 3,TYRO3)和趨化因子26(C-C motif ligand 26,CCL26)表達(dá)上調(diào),腫瘤壞死因子受體超家族成員10C(Tumor Necrosis Factor Receptor Superfamily Member 10C,TNFRSF10C)、巨噬細(xì)胞移動抑制因子(Macrophage migration inhibitory factor,MIF)、巨噬細(xì)胞刺激蛋白-1(Macrophage stimulating protein,MSP-α)和白介素-16(Interleukin-16,IL-16)表達(dá)下調(diào)。2.平均累加強度指標(biāo)下篩選出6個差異蛋白,其中血管生成素-2(Angiopoietin-2,ANG-2),刺豚鼠相關(guān)蛋白(Agouti-related protein,Ag RP)、成纖維細(xì)胞生長因子-4(Fibroblast growth factor 4,FGF-4)、成纖維細(xì)胞生長因子-9(Fibroblast growth factor 9,FGF-9)表達(dá)上調(diào),白介素-8(Interleukin-8,IL-8)和血小板生成素(Thrombopoietin,TPO)表達(dá)下調(diào)。3.平均凈累加強度指標(biāo)下篩選到4個下調(diào)的差異蛋白,分別為血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子-D(Vascular Endothelial cell Growth Factor D,VEGF-D)、趨化因子25(C-C motif ligand 25,CCL25)、趨化因子-16(C-C motif ligand 16,CCL16)和白介素-8(Interleukin-8,IL-8)。4.基因本體(Gene Ontology,GO)富集分析顯示,差異蛋白主要顯著富集在ERK1和ERK2級聯(lián)的正向調(diào)節(jié)過程、細(xì)胞趨化性過程以及白細(xì)胞遷移等過程。京都基因和基因組百科(Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes,KEGG)通路富集分析顯示,差異蛋白主要富集在細(xì)胞因子與細(xì)胞因子受體的互作通路、趨化因子信號通路、Rap1、Ras、MAPK等信號通路。5.蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)(Protein-Protein Interaction,PPI)中共有12個節(jié)點,其中表達(dá)下調(diào)的有CCL25、CCL16、IL-16、IL-8、VEGF-D、MIF、TNFRSF10C,表達(dá)上調(diào)的有TYRO3、CCL26、ANGPT2、FGF-4和FGF-9。12個節(jié)點之間組成12個PPI關(guān)系對。6.藥物-基因相互作用(Drug-gene interaction,DGI)分析共得到了5個基因、10種藥物和10個藥物-基因互作關(guān)系對。5種基因分別為TYRO3、MIF、ANGPT2、FGF-4和TPO,10種藥物分別為鹽酸丙美卡因(Proparacaine)、檸檬酸(Citric acid)、貝伐珠單抗(Bevacizumab)、利巴韋林(Ribavirin)、木聚硫鈉(Pentosan polysulfate sodium)、卡比馬唑(Carbimazole)、甲巰基咪唑(Methimazole)、丙硫氧嘧啶(Propylthiouracil)、維甲酸(Tretinoin)和右旋甲狀腺素(Dextrothyroxine)(表8)。FGF-4-木聚硫鈉、TPO-卡比馬唑、TPO-甲巰基咪唑和TPO-丙硫氧嘧啶之間為抑制性作用。5.生存分析顯示FGF-4與CRC預(yù)后相關(guān)(p0.1)。6.15個差異表達(dá)蛋白中,5個蛋白在疾病組表達(dá)上調(diào),分別為IL-8、MSP-a、MIF、TNFRSF10C和TYRO3;10個蛋白在疾病組表達(dá)下調(diào),分別為IL-16、CCL-26、TPO、VEGF-D、CCL25、CCL16、ANG-2、FGF-4、Ag RP和FGF-9。生信分析得到6個顯著差異蛋白,分別為IL-8、MSP-a、MIF、FGF-9、ANG-2和Ag RP。7.利用6個顯著差異蛋白建立SVM模型,其診斷CRC的AUC面積為0.985,除CRC組的10號、11號和20號樣本,其余樣本都能根據(jù)該模型被正確地分組。結(jié)論本研究利用蛋白芯片結(jié)合生信分析在CRC患者血清中篩選到15個差異蛋白,其中IL-8、MSP-a、MIF、FGF-9、ANG-2和Ag RP為顯著差異蛋白。利用6個顯著差異蛋白建立的SVM模型對CRC有較好的診斷效能。
【學(xué)位單位】：吉林大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位年份】：2020
【中圖分類】：R735.34
【部分圖文】：

用R語言對原始數(shù)據(jù)做歸一化處理,以消除蛋白芯片實驗過程中由于系統(tǒng)變異對檢測的蛋白表達(dá)水平的影響,這是保證蛋白芯片數(shù)據(jù)后續(xù)分析真實可信的保證。用R語言查看各樣本內(nèi)部蛋白表達(dá)數(shù)據(jù)在歸一化前后的情況(詳見附錄-表1-1、附錄-表1-2、附錄-表2-1、附錄-表2-2、附錄-表3-1、附錄-表3-2)。累加強度、平均累加強度、平均凈累加強度三項指標(biāo)在預(yù)處理前后結(jié)果如圖1、圖2和圖3所示。數(shù)據(jù)密度分布曲線可以看出,各樣本數(shù)據(jù)內(nèi)部結(jié)構(gòu)發(fā)生顯著變化。圖2 各樣本歸一化前后的平均累加強度變化

各樣本歸一化前后的平均累加強度變化

各樣本歸一化前后的平均凈累加強度變化
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本文編號：2880178