研究背景和目的:癲癇是一類(lèi)以腦內(nèi)神經(jīng)元異常同步放電為特點(diǎn)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病,目前全球約有7000萬(wàn)人罹患此病,因此癲癇成為發(fā)病率最高與最嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)疾病之一,給個(gè)人、家庭及社會(huì)帶來(lái)了沉重的負(fù)擔(dān)。癲癇的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜,通常認(rèn)為在其發(fā)病過(guò)程中存在神經(jīng)元的過(guò)度興奮,即存在谷氨酸能信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)和γ-氨基丁酸能信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)的失衡。目前癲癇治療策略的選擇主要以其發(fā)病機(jī)制為基礎(chǔ),但仍有至少1/3患者的病情不能得到良好的控制。因此,對(duì)于癲癇發(fā)病機(jī)制的深入研究顯得尤為重要。近年來(lái),大量研究證實(shí)在癲癇發(fā)病過(guò)程中伴有免疫紊亂或異常,目前也有越來(lái)越多的研究側(cè)重于癲癇的神經(jīng)免疫與神經(jīng)炎癥機(jī)制,而小膠質(zhì)細(xì)胞作為其中重要的免疫學(xué)因素也逐漸成為研究的焦點(diǎn)與熱點(diǎn)。小膠質(zhì)細(xì)胞是腦內(nèi)最重要的免疫細(xì)胞之一,在維持正常神經(jīng)功能和參與疾病的病理生理過(guò)程中都起到不可忽視的作用。生理?xiàng)l件下,小膠質(zhì)細(xì)胞的功能包括免疫監(jiān)視,參與神經(jīng)細(xì)胞及少突膠質(zhì)細(xì)胞發(fā)生,促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞生存,清除凋亡神經(jīng)元以及調(diào)節(jié)突觸可塑性等。然而在過(guò)度激活的狀態(tài)下,小膠質(zhì)細(xì)胞則可能產(chǎn)生并釋放過(guò)量的一氧化氮等神經(jīng)毒性物質(zhì),引起劇烈的氧化應(yīng)激反應(yīng)并誘導(dǎo)神經(jīng)細(xì)胞死亡或損傷。在癲癇腦組織中,小膠質(zhì)細(xì)胞既可以表現(xiàn)為促癲癇性也可以表現(xiàn)為抗癲癇性,可能與其多態(tài)性有關(guān)。在此基礎(chǔ)上,代謝型谷氨酸受體(metabotropic gluatamate receptor,m Glu R)興奮后可能誘導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)換為更加復(fù)雜的表型,因此研究者們更需要關(guān)注小膠質(zhì)細(xì)胞在癲癇發(fā)病的不同時(shí)期中的角色變化。迄今,針對(duì)代謝性谷氨酸受體興奮的靜息型、促炎型(M1)與抑炎型(M2)小膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)神經(jīng)元興奮性影響的研究較少,因此,本研究擬建立不同激活狀態(tài)的小膠質(zhì)細(xì)胞模型,以此為基礎(chǔ)研究小膠質(zhì)細(xì)胞自身功能的變化與其機(jī)制以及對(duì)神經(jīng)細(xì)胞的影響,并側(cè)重于尋找小膠質(zhì)細(xì)胞與癲癇產(chǎn)生相關(guān)的細(xì)胞生存通路和病理性通路并驗(yàn)證其作用,探討調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞激活和炎癥反應(yīng)作為癲癇治療策略的可能性。研究方法:(1)取N13小膠質(zhì)細(xì)胞系進(jìn)行傳代培養(yǎng),應(yīng)用脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)、白細(xì)胞介素-4(interleukin,IL-4)/白細(xì)胞介素-10(interleukin,IL-10)/轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β(transforming growth factorβ,TGF-β)以及DHPG、LY 354740、L-AP4等m Glu R激動(dòng)劑分別建立靜息狀態(tài)、促炎狀態(tài)以及抑炎狀態(tài)下的小膠質(zhì)細(xì)胞代謝型谷氨酸受體激活模型,應(yīng)用熒光測(cè)定法、ELISA等方法檢測(cè)一氧化氮(nitric oxide,NO)釋放量、白細(xì)胞介素-1β(interleukin,IL-1β)、白細(xì)胞介素-6(interleukin,IL-6)、IL-4、腫瘤壞死因子α(Tumor necrosis factor alpha,TNF-α)等細(xì)胞因子釋放量。(2)取N13小膠質(zhì)細(xì)胞系進(jìn)行傳代培養(yǎng),應(yīng)用LPS以及DHPG、L-AP4等m Glu R激動(dòng)劑建立靜息狀態(tài)以及促炎狀態(tài)下的小膠質(zhì)細(xì)胞代謝型谷氨酸受體激活模型,應(yīng)用Western Blot、q PCR等方法檢測(cè)小膠質(zhì)細(xì)胞炎癥通路及谷氨酸通路關(guān)鍵通路蛋白及長(zhǎng)鏈非編碼RNA的表達(dá)水平。(3)取C1300神經(jīng)元細(xì)胞系進(jìn)行傳代培養(yǎng),應(yīng)用上述不同狀態(tài)的小膠質(zhì)細(xì)胞上清液刺激神經(jīng)元,建立靜息狀態(tài)、促炎狀態(tài)以及抑炎狀態(tài)下的小膠質(zhì)細(xì)胞m Glu R激活后刺激神經(jīng)細(xì)胞的模型,通過(guò)檢測(cè)CCK8、LDH水平、谷氨酸釋放量等評(píng)估神經(jīng)元活性及損傷程度,Western Blot檢測(cè)N-甲基-D-天冬氨酸(n-methyl-d-aspartate,NMDA)受體、鈣調(diào)素依賴(lài)性蛋白激酶II(calmodulin-dependent protein kinase II,Cam K II)、誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(inducible nitricoxide synthase,i NOS)等興奮性相關(guān)通路蛋白表達(dá)或激活水平。(4)本研究的數(shù)據(jù)用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS 22(SPSS,USA)分析,數(shù)據(jù)以平均值±標(biāo)準(zhǔn)差(SD)表示。應(yīng)用單因素方差分析(ANOVA)和Tukey′s post hoc檢驗(yàn)進(jìn)行組間比較。對(duì)于本研究中的所有數(shù)據(jù),設(shè)定P0.05表示數(shù)據(jù)之間有顯著性差異,具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。研究結(jié)果:(1)對(duì)于M1型小膠質(zhì)細(xì)胞,激活m Glu R I可以使IL-1β、IL-6釋放減少以及使IL-4、TNF-α釋放增加。m Glu R II的激活可以使IL-1β釋放增多。m Glu R III的激活可以使IL-6釋放減少,以上數(shù)據(jù)與對(duì)照組相比均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。(2)對(duì)于M2型小膠質(zhì)細(xì)胞,m Glu R I的激活可以使IL-6與IL-4釋放增加以及TNF-α釋放減少。m Glu R II的激活可以使IL-4釋放增多以及TNF-α釋放減少。m Glu R III的激活可以使IL-1β釋放減少、IL-6以及IL-4釋放增加,以上數(shù)據(jù)與對(duì)照組相比均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。(3)DHPG和L-AP4都可以抑制M1型小膠質(zhì)細(xì)胞p-NF-κb p65的表達(dá),從而起到對(duì)激活的NF-κb信號(hào)通路的抑制作用。DHPG和L-AP4刺激的靜息狀態(tài)和M1型小膠質(zhì)細(xì)胞可以上調(diào)p-PKA的表達(dá)。DHPG和L-AP4可以降低M1型小膠質(zhì)細(xì)胞p44/42 MAPK水平,以上數(shù)據(jù)與對(duì)照組相比均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。(4)M1型小膠質(zhì)細(xì)胞受DHPG刺激后,PI3K-Kinase p85α與GSK-3β的表達(dá)水平均上調(diào),與對(duì)照組相比有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。但M1型小膠質(zhì)細(xì)胞受L-AP4刺激后,PI3K-Kinase p85α的表達(dá)水平與對(duì)照組相比無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,但GSK-3β的激活水平則被抑制,與對(duì)照組相比有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。(5)m Glu R I的激活可以增強(qiáng)M1型小膠質(zhì)細(xì)胞中l(wèi)inc RNA-COX2和linc RNA-EPS表達(dá),與對(duì)照組相比有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。當(dāng)M1型小膠質(zhì)細(xì)胞m Glu R III激活時(shí),linc RNA-COX2和linc RNA-EPS的表達(dá)均有明顯下調(diào),與對(duì)照組相比有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。(6)M1型小膠質(zhì)細(xì)胞受DHPG的刺激以及M2型小膠質(zhì)細(xì)胞受L-AP4刺激的上清液都可以使神經(jīng)細(xì)胞的活力增加并顯著降低神經(jīng)細(xì)胞死亡與損傷,與對(duì)照組相比有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。(7)靜息狀態(tài)的小膠質(zhì)細(xì)胞受DHPG激活后上清液傾向于增加神經(jīng)細(xì)胞谷氨酸的釋放,而DHPG激活的M1型小膠質(zhì)細(xì)胞以及L-AP4激活的M2型小膠質(zhì)細(xì)胞的上清液都可以減少神經(jīng)細(xì)胞谷氨酸的釋放,以上數(shù)據(jù)與對(duì)照組相比均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。(8)M1型小膠質(zhì)細(xì)胞當(dāng)受到DHPG及L-AP4刺激時(shí)上清液可以減少神經(jīng)細(xì)胞NR1、NR2A及NR2B的活化水平并增加Ca MK II的活化水平。LY 354740激活的M1型小膠質(zhì)細(xì)胞上清液傾向于降低神經(jīng)細(xì)胞NR2B的活化水平。DHPG激活的M2型小膠質(zhì)細(xì)胞上清液可以上調(diào)NR2A及NR2B的激活水平,LY 354740激活的M2型小膠質(zhì)細(xì)胞上、清液可以抑制NR2A的激活,L-AP4激活的M2型小膠質(zhì)細(xì)胞上清液可以下調(diào)神經(jīng)細(xì)胞NR1與NR2A的活化水平。DHPG及LY 354740激活的M2型小膠質(zhì)細(xì)胞上清液可以顯著增加Ca MK II的活化水平,以上數(shù)據(jù)與對(duì)照組相比均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。(9)M1型小膠質(zhì)細(xì)胞的NO產(chǎn)量較靜息狀態(tài)的小膠質(zhì)細(xì)胞相比有明顯升高,給予DHPG可以上調(diào)M1型小膠質(zhì)細(xì)胞的NO產(chǎn)量,與對(duì)照組相比有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。DHPG激活的M1型小膠質(zhì)細(xì)胞上清液傾向于降低神經(jīng)細(xì)胞i NOS的表達(dá),與對(duì)照組相比有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。M2型小膠質(zhì)細(xì)胞在接受DHPG、LY 354740和L-AP4刺激后對(duì)NO產(chǎn)量沒(méi)有影響,與對(duì)照組相比無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。M2狀態(tài)的小膠質(zhì)細(xì)胞受DHPG以及L-AP4激活時(shí)上清液傾向于減少神經(jīng)細(xì)胞i NOS的產(chǎn)生,與對(duì)照組相比有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。結(jié)論:(1)促炎狀態(tài)下小膠質(zhì)細(xì)胞m Glu R I的激活傾向于通過(guò)下調(diào)促炎性細(xì)胞因子的分泌及上調(diào)抑炎性細(xì)胞因子的釋放抑制現(xiàn)有的炎癥。m Glu R III激活可以使促炎狀態(tài)的小膠質(zhì)細(xì)胞向靜息狀態(tài)轉(zhuǎn)化。而m Glu R III能誘導(dǎo)抑炎狀態(tài)的小膠質(zhì)細(xì)胞保持激活狀態(tài)。(2)m Glu R激動(dòng)劑在不同狀態(tài)下調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞的多態(tài)性與MAPK-ERK-Gsk3β途徑及PI3K-Akt-Gsk3β途徑之間的拮抗關(guān)系密切相關(guān)。(3)促炎狀態(tài)下m Glu R I激活與抑炎狀態(tài)下m Glu R III激活的小膠質(zhì)細(xì)胞上清液會(huì)對(duì)神經(jīng)元具有增加細(xì)胞活力、減少細(xì)胞死亡與損傷,減少興奮性氨基酸釋放以及興奮性相關(guān)通路蛋白表達(dá)下調(diào)等作用,從而起到潛在的抗癲癇及神經(jīng)保護(hù)作用。
【學(xué)位單位】：吉林大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位年份】：2020
【中圖分類(lèi)】：R742.1
【部分圖文】：

小膠質(zhì)細(xì)胞是一類(lèi)可塑性非常高的細(xì)胞,可以表現(xiàn)出多種細(xì)胞形態(tài)并表達(dá)不同的細(xì)胞表面標(biāo)志物。小膠質(zhì)細(xì)胞活化后可以大致分為三型:經(jīng)典活化型M1,選擇活化型M2以及M3—獲得性失活狀態(tài)[23,24]。M1型小膠質(zhì)細(xì)胞由脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)、細(xì)胞或細(xì)菌碎片、微生物或干擾素γ(interferon-γ,IFN-γ)刺激后活化形成。激活后,M1型小膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)多種促炎性因子/表面標(biāo)志物如白細(xì)胞介素-1β(interleukin,IL-1β),IL-6,IL-12,IL-23,Toll樣受體2(Toll-like receptor 2,TLR2),TLR4,趨化因子,腫瘤壞死因子α(Tumor necrosis factor alpha,TNF-α),谷氨酸和一氧化氮(nitric oxide,NO)等,還可以在細(xì)胞表面表達(dá)清道夫受體、主要組織相容性復(fù)合體(major histocompatibility complex,MHC)II類(lèi)分子和共刺激因子等,具有促炎性作用[23,25,26]。當(dāng)小膠質(zhì)細(xì)胞受到細(xì)菌、病毒或真菌等刺激時(shí),從靜息狀態(tài)轉(zhuǎn)化而來(lái)的M1型可以殺滅外源性病原體并清除相應(yīng)的細(xì)胞碎片等感染物質(zhì),募集并促進(jìn)T細(xì)胞的分化,從而啟動(dòng)免疫反應(yīng)[25,27]。M2型小膠質(zhì)細(xì)胞則表達(dá)抑炎性因子/表面標(biāo)志物,包括IL-10,IL-13,轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β(transforming growth factorβ,TGF-β),血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor,VEGF),內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(endothelial growth factor,EGF),精氨酸1(arginase 1,Arg-1)等,起到對(duì)炎癥反應(yīng)的限制并重新建立環(huán)境的穩(wěn)態(tài)[28]。最近的研究表明M2型小膠質(zhì)細(xì)胞也可能包含更多可以細(xì)分的表型變異,包括M2a、M2b、M2c、M2d等。正常情況下,M1和M2處于動(dòng)態(tài)平衡的狀態(tài),但在病理狀態(tài)下,這種平衡將會(huì)被打破。而在特定的情況下,不同激活狀態(tài)的小膠質(zhì)細(xì)胞之間也可以相互轉(zhuǎn)化。例如,當(dāng)M1受到IL-13,IL-10,TGF-β等因素刺激時(shí)可以向M2型小膠質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化。事實(shí)上,很多研究已經(jīng)證明小膠質(zhì)細(xì)胞的激活是具有高度復(fù)雜性和動(dòng)態(tài)性的,也有觀點(diǎn)認(rèn)為小膠質(zhì)細(xì)胞的激活狀態(tài)在M1和M2表型中具有一定的變化范圍,而小膠質(zhì)細(xì)胞最終會(huì)分化成為哪一表型取決于它落在該范圍的某處以及其遇到的特定的刺激信號(hào)[29-33]。靜息狀態(tài)的小膠質(zhì)細(xì)胞受到刺激后分化為不同的表型之間的關(guān)系見(jiàn)圖1.1。1.1.3 小膠質(zhì)細(xì)胞的谷氨酸受體

mGluR III:小膠質(zhì)細(xì)胞表面的III組谷氨酸受體可以起到保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞并且對(duì)抗小膠質(zhì)細(xì)胞的神經(jīng)毒性的作用。靜息狀態(tài)的小膠質(zhì)細(xì)胞mGluR III的激活可以與其他細(xì)胞對(duì)腺苷酸環(huán)化酶(adenylate cyclase,AC)的抑制起到協(xié)同作用,并抑制毛喉素誘導(dǎo)的環(huán)磷酸腺苷(Adenosine 3",5"-cyclic monophosphate,c AMP)累積的作用。當(dāng)受到LPS或嗜鉻粒蛋白A(chromogranin A,CGA)的刺激后,mGluR III的激活可以誘導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞的活化,同時(shí)引起TNF-α,MHC II和一氧化氮合酶(Nitric oxide synthases)的表達(dá),以及通過(guò)NO誘導(dǎo)的減少細(xì)胞膜表面的磷脂酰絲氨酸的外化來(lái)減少神經(jīng)細(xì)胞程序性死亡。mGluR III的激活還可以抑制小膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)細(xì)胞谷氨酸的釋放,同時(shí)促進(jìn)星形膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)于谷氨酸的攝取,還可以降低小膠質(zhì)細(xì)胞的免疫反應(yīng)性控制神經(jīng)炎癥反應(yīng)。總而言之,mGluR III的激活可以起到相對(duì)直接的神經(jīng)保護(hù)作用[36,51]。小膠質(zhì)細(xì)胞一些代表性谷氨酸受體激活后的下游通路事件見(jiàn)圖1.2。1.2 小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的免疫與炎癥反應(yīng)與癲癇之間的聯(lián)系

(7)6小時(shí)后在顯微鏡下觀察細(xì)胞生長(zhǎng)狀態(tài),若細(xì)胞狀態(tài)良好,則可分別收集各組細(xì)胞及上清液,于-20℃短期保存?zhèn)溆谩?.2.7 流式細(xì)胞術(shù)鑒定不同狀態(tài)的小膠質(zhì)細(xì)胞表型
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1 趙騰飛;舌癌細(xì)胞外泌體的分離鑒定及MicroRNA的表達(dá)譜分析[D];中國(guó)醫(yī)科大學(xué);2018年

2 郎涵;葛黃顆粒含藥血清對(duì)乙醇誘導(dǎo)L-02細(xì)胞損傷的保護(hù)作用及其機(jī)制研究[D];西南醫(yī)科大學(xué);2017年

3 蔣紅云;曲古菌素A對(duì)氧糖剝奪條件下樹(shù)突狀細(xì)胞成熟與功能的影響及其機(jī)制[D];吉林大學(xué);2017年

4 張子揚(yáng);基于抗氧化應(yīng)激及抗炎探討DHK防治DR的作用機(jī)制[D];廣州中醫(yī)藥大學(xué);2017年

5 宋穎;β-欖香烯對(duì)腫瘤細(xì)胞上清液誘導(dǎo)的大鼠骨髓來(lái)源內(nèi)皮祖細(xì)胞活性及VEGF表達(dá)的影響[D];中國(guó)醫(yī)科大學(xué);2010年

6 肖衡;腫瘤上清液激活成纖維細(xì)胞后對(duì)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子-A表達(dá)影響[D];重慶醫(yī)科大學(xué);2012年

7 文香;無(wú)鎂誘導(dǎo)神經(jīng)元體外驚厥樣放電后細(xì)胞微環(huán)境的變化[D];重慶醫(yī)科大學(xué);2012年

8 陳卓;羧甲基茯苓多糖對(duì)在兩種肝癌細(xì)胞上清液中培養(yǎng)的樹(shù)突狀細(xì)胞的成熟及免疫功能影響[D];暨南大學(xué);2008年

9 于莉;小膠質(zhì)細(xì)胞在呼吸道合胞病毒感染中樞神經(jīng)元所致?lián)p傷中的作用[D];安徽醫(yī)科大學(xué);2016年

10 陳露雨;昆布多糖對(duì)單核細(xì)胞源性樹(shù)突狀細(xì)胞成熟和功能的影響[D];廣州醫(yī)學(xué)院;2010年

本文編號(hào)：2874828