研究背景先天性巨結(jié)腸病(Hirschsprung,s disease,HSCR)被稱之為腸道無神經(jīng)節(jié)細(xì)胞癥,它是由于胚胎期腸神經(jīng)嵴細(xì)胞發(fā)育障礙造成的腸畸形,同時也是一種多基因缺陷遺傳病,在小兒先天性腸管動力障礙疾病中屬于最常見的類型。先天性巨結(jié)腸病具有一定的遺傳傾向,據(jù)統(tǒng)計,其發(fā)病率大約占到新生兒活胎的1/4000-5000,在比例上,男:女約為4:1�，F(xiàn)有研究將HSCR的發(fā)病歸因于患兒胚胎發(fā)育進(jìn)程的異常。在胚胎神經(jīng)發(fā)育的初期,某些物質(zhì)干預(yù)腸神經(jīng)嵴細(xì)胞(the enteric neural crest cells,ENCCs)在分化、遷移、定植的過程,從而使腸神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育遲緩甚至停滯,進(jìn)而病變腸道的粘膜下和肌內(nèi)層神經(jīng)節(jié)細(xì)胞呈現(xiàn)不同長度或程度的缺失,相關(guān)受累及的腸段出現(xiàn)異常收縮導(dǎo)致狹窄,受累腸管近端結(jié)腸出現(xiàn)梗阻性擴(kuò)張,并逐漸肥厚,最終形成此病。先天性巨結(jié)腸臨床表現(xiàn)為難治性排便困難和腹脹等下消化道梗阻癥狀,是一種嚴(yán)重影響小兒健康的先天性腸道系統(tǒng)疾病。由于導(dǎo)致先天性巨結(jié)腸的原因以及其發(fā)病機(jī)制仍未明確,保守治療效果欠佳,所以手術(shù)治療仍然是目前根治小兒先天性巨結(jié)腸的最佳方法。該病常發(fā)生于嬰幼兒時期,手術(shù)創(chuàng)傷較大,風(fēng)險較高,術(shù)后容易出現(xiàn)并發(fā)癥,這不僅給術(shù)后管理帶來困難,而且使得患兒未來的生活質(zhì)量受到嚴(yán)重影響。所以目前除了手術(shù)治療之外,能否發(fā)現(xiàn)其他根治先天性巨結(jié)腸的治療方法,是近年來許多學(xué)者研究的重點(diǎn)和難點(diǎn)。根據(jù)目前的研究和總結(jié),我們發(fā)現(xiàn)小兒先天性巨結(jié)腸是有諸多因素綜合作用所導(dǎo)致,其中諸因素中最為重要是遺傳因素。近年來,HSCR的基因研究受到眾多研究者青睞,并初具成效。大量的研究結(jié)果表明HSCR患兒存在多種基因和信號通路的表達(dá)異常。目前為止,研究者通過分子生物學(xué)實驗及遺傳學(xué)分析,發(fā)現(xiàn)了許多和HSCR發(fā)病相關(guān)的基因,例如:內(nèi)皮素B受體(endothelin B receptor,EDNRB)、原癌基因RET、內(nèi)皮素3(endothelin3,EDN3)、內(nèi)皮素轉(zhuǎn)換酶1(endothelin converting enzyme 1,ECE1)、膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(GDNF)、神經(jīng)營養(yǎng)蛋白(neurturin,NTN)、SEMA3C、SEMA3D、NRTN、SOX10、TCF4、Phox2B、KIAA1279、SIP1(smad2 interacting proteinl)、NRG1、GFRα 1、PSPN、ZFHX1B及L1CAM等。這些基因大多可直接或間接的作用于機(jī)體內(nèi)相關(guān)的信號通路,從而進(jìn)一步干擾腸管神經(jīng)崤干細(xì)胞的分化、遷移及增殖。這些過程出現(xiàn)障礙即是腸管神經(jīng)嵴干細(xì)胞定植于腸道,形成先天性巨結(jié)腸的根本原因。miRNAs(microRNA,微小RNA)作為一類內(nèi)源性RNA,分子很小,僅由19-23個核苷酸構(gòu)成的。這種非編碼單鏈小分子RNA是以堿基對配對的方式與其自身靶基因mRNA分子的3' UTR區(qū)即3'非編碼區(qū)結(jié)合,這種特異性的結(jié)合引發(fā)了靶基因mRNA的翻譯抑制(不完全結(jié)合)或降解(完全結(jié)合),從基因?qū)用嫔嫌绊懻{(diào)控轉(zhuǎn)錄后翻譯水平的基因表達(dá)。目前的大量研究已發(fā)現(xiàn),miRNAs基因量多,表達(dá)豐富,在多種生命過程中,其中包括各種細(xì)胞的增殖與調(diào)亡、個體器官的發(fā)育、系統(tǒng)功能的維持、多種應(yīng)激反應(yīng)及許多疾病的發(fā)病等,都發(fā)揮著非常重要的作用。已經(jīng)證實了神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育與miRNA密切相關(guān),因此,腸神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育也很可能和miRNA的基因調(diào)控作用有關(guān)聯(lián)。通過目前的一些研究,已經(jīng)發(fā)現(xiàn)miRNAs參與調(diào)控了腸神經(jīng)嵴干細(xì)胞的分化、遷移、增殖和調(diào)亡的一系列基因表達(dá)過程,其和HSCR(先天性巨結(jié)腸)的發(fā)病相關(guān)。研究者對此進(jìn)行了研究分析發(fā)現(xiàn),HSCR患者的狹窄段腸管組織中的確存在著多種miRNAs的異常表達(dá),如:MiR-200a、MiR-141、miR-939、miR-195、miR-218-1、miR-150-5p、miR-124及miR-206 等。在HSCR患者的狹窄段腸管組織中,這些miRNAs有些表達(dá)升高,有些表達(dá)降低,一般均通過與相應(yīng)的靶基因結(jié)合,在基因水平上參與了先天性巨結(jié)腸的發(fā)病過程。但由于目前miRNAs在小兒巨結(jié)腸中的研究仍不足,很多研究還處于初級階段。這種先天性疾病的發(fā)病機(jī)制仍需要大量的研究去闡明。為了進(jìn)一步探索miRNAs在該病發(fā)病機(jī)制中的作用,我們需要集中先天性巨結(jié)腸組織中的miRNAs,建立表達(dá)譜,篩選出其中一些特異性的miRNA,應(yīng)用現(xiàn)有的基因技術(shù),進(jìn)行深入研究。在技術(shù)層面上,眾多研究者目前廣泛采用的是miRNA基因芯片技術(shù)。由于這種技術(shù)具有的高特異性和高靈敏度的優(yōu)點(diǎn),因此被認(rèn)為是一種理想的高通量檢測方法,在實際使用中效果非常好。本課題中,我們也采取了這種檢測技術(shù)。我們利用該技術(shù)對切除的病變腸管擴(kuò)張段與狹窄段腸管組織中差異表達(dá)的miRNAs進(jìn)行甄別、歸類、初篩,并建立miRNAs表達(dá)譜,從而初步對小兒HSCR病變腸管組織的miRNAs表達(dá)譜有大體基本的了解。按照慣例我們把Fold Change≥2且p0.05定為對miRNA表達(dá)有顯著性差異的判斷標(biāo)準(zhǔn)。通過對miRNAs基因芯片篩選,在一些小兒先天性巨結(jié)腸病變腸管組織(擴(kuò)張段和狹窄段)中很可能存在異常表達(dá)的miRNAs,這些結(jié)果很可能存在假陽性,所以需要我們進(jìn)一步去篩選這些miRNAs,接下來我們通過qRT-PCR驗證,并將其與miRNA基因芯片篩選進(jìn)行比對,獲得相同的miRNA。選定我們要研究的miRNA后,首先,我們將進(jìn)行一系列的體外細(xì)胞學(xué)實驗去探索我們選定的miRNA在先天性巨結(jié)腸發(fā)病中的作用;然后,我們將通過生物信息學(xué)進(jìn)行靶基因預(yù)測并進(jìn)行相關(guān)的實驗進(jìn)行驗證;最后,我們會對此miRNA導(dǎo)致HSCR發(fā)病的相關(guān)信號通路進(jìn)行相應(yīng)的研究。材料和方法材料:收集在山東省立醫(yī)院就診并手術(shù)的32例散發(fā)性先天性巨結(jié)腸患兒的腸狹窄段及擴(kuò)張段手術(shù)標(biāo)本,其中男22例,女10例;年齡4月-5歲。經(jīng)術(shù)前鋇造影、直腸肛管測壓、病理結(jié)果證實。4例進(jìn)行芯片檢測,28例進(jìn)行擴(kuò)大樣本量驗證。方法:1、利用miRNAs基因芯片(芯片由上�？党缮锟萍加邢薰咎峁�)進(jìn)行篩選,發(fā)現(xiàn)差異表達(dá)的miRNA,miRNAs表達(dá)有顯著性差異判斷標(biāo)準(zhǔn)為FoldChange ≥2 且 p0.05。2、通過對HSCR組織miRNA基因芯片掃描結(jié)果進(jìn)行篩選及分析,最終選出目前尚未報道而且和神經(jīng)發(fā)育關(guān)系比較密切的miR-140-5p作為研究對象,并進(jìn)一步行qRT-PCR驗證。3、選取SH-SY5Y細(xì)胞(人神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞)和293T細(xì)胞(人腎上皮細(xì)胞)進(jìn)行體外細(xì)胞學(xué)實驗。慢病毒干擾下調(diào)SH-SY5Y和293T細(xì)胞中miR-140-5p的表達(dá),將其分為陰性對照組、病毒空轉(zhuǎn)組、miR-140-5p敲除組。qRT-PCR檢測細(xì)胞轉(zhuǎn)染的效率高低;CCK-8實驗檢測各組細(xì)胞轉(zhuǎn)染后的增殖能力變化;Transwell細(xì)胞遷移實驗及劃痕實驗檢測敲除miR-140-5p后,各組細(xì)胞遷移能力變化的影響;Western blotting檢測miR-140-5p敲除后調(diào)亡及自噬相關(guān)的蛋白(Bax、Beclin-2、cleaved-caspase-3、pro-caspase-3、cleaved-parp-1)的表達(dá)情況;流式細(xì)胞儀用于檢測細(xì)胞凋亡情況并記錄其變化;4、運(yùn)用生物信息學(xué)軟件進(jìn)行預(yù)測miR-140-5p的靶基因為EGR2,并進(jìn)一步驗證在先天性巨結(jié)腸中miR-140-5p是通過調(diào)控EGR2發(fā)揮作用。5、Western blotting、免疫組化及免疫熒光檢測先天性巨結(jié)腸病變腸管組織與正常腸管組織中EGR2的相對表達(dá)情況;Western blotting檢測EGR2在各組細(xì)胞中的表達(dá)情況;6、Western blotting檢測AKT信號通路相關(guān)蛋白(p-AKT、AKT)的表達(dá)情況,并進(jìn)行相關(guān)實驗分析AKT信號通路在HSCR發(fā)病中的作用。7、統(tǒng)計學(xué)方法:采用SPSS19.0(SPSS公司,芝加哥,USA)統(tǒng)計軟件。本課題實驗數(shù)據(jù)均采用t檢驗(Student's t-test)、x 2檢驗或Fisher精確法進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析,P0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)果一、小兒巨結(jié)腸狹窄段及擴(kuò)張段miRNA基因芯片檢測結(jié)果通過基因芯片檢測結(jié)果表明:與擴(kuò)張段組織相比,狹窄段組織中有40種差異表達(dá)miRNA(顯著性差異判斷標(biāo)準(zhǔn)為Fold Change≥2且p0.05。),其中24 種 miRNA 高表達(dá),比如:miRNA-483-5P、miRNA-218-1、miRNA-195、miRNA-124、miRNA-25、miRNA-133a等,具體結(jié)果見表1-1;16種miRNA低表達(dá),比如:miRNA-141-3P、miRNA-373-5P、miRNA-9-5P、miRNA-140-5P 等,差異存在統(tǒng)計學(xué)意義(P0.05),數(shù)據(jù)總結(jié)見表1-2。選取下調(diào)miRNA中差異表達(dá)明顯、目前尚未報道而且和神經(jīng)發(fā)育關(guān)系比較密切的miR-140-5p作為研究對象。qRT-PCR擴(kuò)大樣本驗證miR-140-5p在小兒巨結(jié)腸狹窄段組織中呈低表達(dá),和miRNA基因芯片結(jié)果一致。二、體外細(xì)胞學(xué)實驗及相關(guān)功能學(xué)試驗驗證1.CCK8試驗表明miR-140-5p的下調(diào)降低了細(xì)胞的增殖能力;Western blotting檢測凋亡相關(guān)蛋白結(jié)果顯示miR-140-5p的下調(diào)促進(jìn)細(xì)胞凋亡;流式細(xì)胞結(jié)果表明miR-140-5p的下調(diào)促進(jìn)了 SH-SY5Y和293T的凋亡;劃痕實驗表明miR-140-5p的下調(diào)導(dǎo)致細(xì)胞遷移能力的下降;而Transwell實驗結(jié)果進(jìn)一步表明miR-140-5p的下調(diào)降低了細(xì)胞的遷移能力。2.運(yùn)用靶基因預(yù)測軟件Targetscans預(yù)測miR-140-5p作用于巨結(jié)腸的靶基因可能為EGR2。雙熒光素酶實驗證明miR-140-5p可以對EGR2的3' UTR起到抑制性調(diào)控作用。共轉(zhuǎn)染實驗證明,在HSCR中,miR-140-5p通過調(diào)控靶基因EGR2發(fā)揮作用。3.Western blotting、免疫組化及免疫熒光實驗結(jié)果顯示EGR2在狹窄段腸管組織中的表達(dá)水平顯著上調(diào);miR-140-5p表達(dá)與EGR2呈現(xiàn)明顯的負(fù)相關(guān),SH-SY5Y和293T在敲低miR-140-5p后EGR2的表達(dá)明顯升高,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P0.05)。4.Western blotting 結(jié)果顯示 SH-SY5Y 和 293T 在敲除 miR-140-5p 后,信號通路相關(guān)蛋白P-AKT下調(diào),使用Akt通路激活劑SC79后,細(xì)胞的生物學(xué)行為得到恢復(fù)。提示下調(diào)miR-140-5p可能通過其靶基因EGR2抑制AKT信號通路,進(jìn)而抑制SH-SY5Y和293T的增殖、遷移能力,同時促進(jìn)其凋亡。說明miR-140-5p能夠利用Akt信號通路參與HSCR發(fā)病。結(jié)論1、先天性巨結(jié)腸狹窄段腸管和擴(kuò)張段腸管存在miRNA表達(dá)差異,多種miRNAs參與了小兒先天性巨結(jié)腸的發(fā)生、發(fā)展,有待于進(jìn)一步研究。2、MiR-140-5p在小兒先天性巨結(jié)腸狹窄段組織中下調(diào),抑制腸神經(jīng)嵴干細(xì)胞在腸道的增殖、遷移及分化,誘導(dǎo)凋亡,促使HSCR在胚胎早期的發(fā)生發(fā)展。3、MiR-140-5p可能通過調(diào)控其靶基因EGR2抑制AKT信號通路參與HSCR的發(fā)病機(jī)制。
【學(xué)位單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位年份】：2020
【中圖分類】：R725.7
【部分圖文】：

山東大學(xué)博士學(xué)位論文??附圖??／＊????ＨＳＯ？手術(shù)標(biāo)本（狹窄段、擴(kuò)張段）??＾???ｒ?ＲＨＡ提取和質(zhì)量控領(lǐng)Ｉ?＇??ＴＲｌｚｏ！提�。撸�，?ＲＮａｓｅｙ?Ｍｉｎｉ?丨ａｇｅｎ）處理樣品：：，ＮａｎｏＤｆｏｐ?１０００檢測剛．４濃度．電泳檢漏ＲＮＡ完整牲???＃???ＲＮＡ標(biāo)記及芯片雜交??使用ｍ丨ＲＣＵＲＹＴＭ?Ａｒｒａｙ?Ｐｏｗｅｒ?Ｌａｂｅｌｉｎｇ?Ｋｉｔ標(biāo)記樣品，并雜交芯片。??Ｖ．?？???１???數(shù)據(jù)采粲及標(biāo)準(zhǔn)化??芯片經(jīng)洗滌后使用ＡｘｏｎＧｅｎｅＰｉｘ４０００Ｂ｜３描．使用ＧｅｎｅＰｓｘＰｒｏＳ．Ｏ讀取探針信號值：得到的原始值使用中位值??標(biāo)準(zhǔn)化???？???差異表達(dá)分拆??使用Ｆｏ丨ｄｃｈａｎｇｅ和Ｐ－ｖａ�。酰搴Y選兩組樣品間的差異表達(dá)ｍｉＲＭＡｓ：使用ＦｏＷ?ｃｈａｎｇｅ篩選兩個樣品間的差異表達(dá)??ｍｉＲＮＡｓ???＾??攀???＾??選擇差異表達(dá)ｍｉＲｈｌＡ、預(yù)測祀基因．ｑＲＴ－ＰＣＲ驗遠(yuǎn)．確定要研究的ｍｍＮＡａ??Ｖ?？?＊??圖１－１：?ｍｉＲＮＡ基因芯片技術(shù)路線圖??ｍｉｌｌ??８４??

山東大學(xué)博士學(xué)位論文??圖１－２雜交后，使用ＡｘｏｎＧｅｎｅＰｉｘ４０００Ｂ掃描ｍｉＲＮＡ表達(dá)譜圖，并使用６３５ｎｍ??波長的光激發(fā)。接下來，使用ＧｅｎｅＰｉｘ?Ｐｒｏ?６．０讀取芯片的掃描圖像并提取探??針的信號值。此圖顯示了?Ｅｘｉｑｏｎ?ＬＮＡＴＭ?ｍｉＲＮＡ芯片掃描的代表性圖像．ｍｉＲＮＡ表??達(dá)譜芯片的雜交點(diǎn)大小差異較小，雜交點(diǎn)邊界清晰，顏色和飽和度令人滿意，沒??有雜交缺失，融合或脫落現(xiàn)象，無明顯污染區(qū)。??ＣＮ??！１??ｉｔ－?ｉｇｒ??濟(jì)－？??！?－Ｘ?？????Ｔ－?￣｜?｜?｜?｜?｜￣??１ｅ－０２?１ｅ－０１?１ｅ＋００?１ｅ＋０１?ｌｅ＋０２??Ｃｏｎｔｒｏｌ??圖１－３?先天性巨結(jié)腸ｍｉＲＮＡ表達(dá)譜芯片散點(diǎn)圖??兩個隨機(jī)變量之間線性關(guān)系的強(qiáng)度和方向可以用相關(guān)矩陣來顯示。相關(guān)系數(shù)??Ｒ（Ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ?ｃｏｅｆｆｉｃｉｅｎｔ?Ｒｅｖａｌｕｅ）顯不了重復(fù)樣本之間或不同樣本之間的??相關(guān)程度。差異越小，Ｒ值越大，差異越大，Ｒ值越校兩樣本差異越大，其散??點(diǎn)圖中距離Ｘ＝Ｙ這條直線越遠(yuǎn)，那么分散程度也就越大。在效果上，散點(diǎn)圖可以??更直接、有效的評估芯片上先天性巨結(jié)腸不同腸組織ｍｉＲＮＡ的變化。它的坐標(biāo)軸??刻度代表的是標(biāo)本的標(biāo)準(zhǔn)化信號值，??８５??

山東大學(xué)博士學(xué)位論文??Ｖｏｌｃａｎｏ?Ｐｌｏｔ?（?Ｔｅｓｔ?ｖｓ?Ｃｏｎｔｒｏｌ）??１?？?１??Ｉ?Ｉ??Ｉ?Ｉ??＾?—?｜?｜??Ｉ?Ｉ??Ｉ?Ｉ??Ｉ?Ｉ??＾?ＣＯ?—?＿?丨?Ｉ??Ｉ?．?Ｉ??ＴＯ?Ｉ?？?Ｉ??ｇ５?＾?－?ＪＬｆ??Ｉ?Ｉ?Ｉ?Ｉ?Ｉ??－４?－２?０?２?４??ｌ〇ｇＦｏｌｄｃｈａｎｇｅ??圖１?一４先天性巨結(jié)腸ｍｉＲＮＡ表達(dá)譜芯片火山圖??為了進(jìn)一步明確先天性巨結(jié)腸組織中差異表達(dá)ｍｉＲＮＡｓ，我們通過火山圖對??ｍｉＲＮＡｓ基因芯片結(jié)果進(jìn)行了進(jìn)一步篩眩此火山圖采用的表達(dá)倍數(shù)為上調(diào)２倍??以上，或下調(diào)表達(dá)倍數(shù)超過２倍，Ｐ＜０．?０５，見圖１－４。??８６??
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5 蘇嘉鴻;新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎合并先天性巨結(jié)腸臨床分析[D];南方醫(yī)科大學(xué);2018年

6 程思旸;先天性巨結(jié)腸腸炎病理分級與術(shù)后預(yù)后關(guān)系的研究[D];上海交通大學(xué);2017年

7 劉菲;探究Nue-N在先天性巨結(jié)腸診斷中的應(yīng)用價值[D];大連醫(yī)科大學(xué);2018年

8 向廣俊;經(jīng)肛門一期根治術(shù)治療新生兒巨結(jié)腸手術(shù)時機(jī)的探討[D];重慶醫(yī)科大學(xué);2018年

9 蔚開慧;先天性巨結(jié)腸患者SEMA 3C/SEMA 3D基因突變在腸神經(jīng)系統(tǒng)中的作用機(jī)制研究[D];廣西醫(yī)科大學(xué);2017年

10 張閩;β-1,4-半乳糖基轉(zhuǎn)移酶-Ⅰ在先天性巨結(jié)腸的表達(dá)及與層粘連蛋白相關(guān)性的研究[D];蘇州大學(xué);2017年

本文編號：2871066