研究背景:肝癌(Hepatocelluar carcimona,HCC)是最常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤之一。乙型肝炎病毒感染及酗酒是導(dǎo)致肝硬化進(jìn)而發(fā)生肝癌的重要危險(xiǎn)因素。據(jù)統(tǒng)計(jì),我國2018年的新發(fā)肝癌病例約392868人,占全世界的46.7%,死亡病例數(shù)占全球的47.2%。因此,肝癌嚴(yán)重威脅著我國人民群眾的健康。肝切除術(shù)、肝移植術(shù)以及消融治療是可能治愈肝癌的方法。但肝癌發(fā)病早期容易被忽略,確診時(shí)多數(shù)都是中晚期病例,據(jù)統(tǒng)計(jì)只有約10%的患者有手術(shù)機(jī)會。肝移植術(shù)受限于米蘭標(biāo)準(zhǔn)及供體短缺,而消融治療更適合于早期肝癌。肝動脈化療栓塞術(shù)(Transcatheter arterial chemoembolization,TACE)被多個指南或規(guī)范推薦為治療中晚期肝癌的首選治療方案。作為一種姑息治療方案,TACE治療在客觀緩解率及生存獲益方面存在局限。放射性粒子植入術(shù)作為一種內(nèi)放射治療方法,具有創(chuàng)傷小,局部控制率高,可重復(fù)性強(qiáng)的特點(diǎn),在肝癌治療方面受到越來越多的關(guān)注。隨著多項(xiàng)臨床研究的開展,不同治療方式聯(lián)合序貫治療逐漸成為中晚期肝癌的治療方向。碘125粒子是常用的放射源,其半衰期為59.6天,通過衰減過程發(fā)射出的低能量(27-35keV)的Y射線和x射線,主要通過干擾腫瘤細(xì)胞DNA合成,誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡,起到殺傷腫瘤細(xì)胞的目的。碘125粒子有效組織穿透距離僅為20mm,在合理布源的情況下,對鄰近重要臟器影響較小。理想的腫瘤放射治療方案是以最小的生物有效劑量殺滅腫瘤,而正常組織不受到損傷。應(yīng)用放射增敏劑是增加療效、預(yù)防放射并發(fā)癥的可行方法。在我國,碘125粒子被廣泛用于肝癌、肺癌、胰腺癌、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移瘤等多種實(shí)體腫瘤的治療,并取得了良好的效果。既往研究表明,碘125粒子可誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞凋亡,但其作用機(jī)制尚不明確。包含鉑類藥物的化療方案在肝癌的化療中占有主導(dǎo)地位,但其有效率仍有待提高。洛鉑是鉑類藥物的第三代,具有毒性小,抗瘤效力強(qiáng)的優(yōu)點(diǎn)。已有臨床報(bào)道,采用洛鉑的TACE聯(lián)合碘125粒子植入術(shù)治療中晚期肝癌具有優(yōu)勢。既往亦有研究顯示,洛鉑可誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞凋亡,將肝癌細(xì)胞分裂阻滯在G2/M周期,而分裂在此期停滯的細(xì)胞對放療更敏感,表明洛鉑具有潛在的放射增敏作用,可能增加碘125粒子的療效。洛鉑與碘125粒子是否有協(xié)同作用,二者通過何種途徑作用于肝癌細(xì)胞,未見文獻(xiàn)報(bào)道。為了探索碘125粒子誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞凋亡的可能途徑,本課題應(yīng)用等重標(biāo)簽標(biāo)記用于蛋白質(zhì)相對和絕對定量技術(shù)(Isobaric tags for relative and absolute quantification,iTRAQ)對HepG2肝癌細(xì)胞進(jìn)行高通量蛋白質(zhì)組學(xué)分析。將HepG2肝癌細(xì)胞分為照射組(碘125粒子給予2Gy、4Gy照射劑量)及對照組(未經(jīng)碘125粒子照射),提取蛋白后,通過液相串聯(lián)性質(zhì)譜分析(Liquid Chromatography Coupled with Tandem Mass Spectrometry,LC-MS/MS),尋找差異蛋白,應(yīng)用通路分析軟件(Ingenuity Pathway Analysis,IPA)對差異蛋白富集的信號途徑進(jìn)行分析、篩選,發(fā)現(xiàn)照射組與對照組之間差異蛋白富集最顯著的通路為eIF2信號路徑。EIF2作為真核細(xì)胞翻譯起始因子,參與調(diào)控全局及特定mRNA的表達(dá),其參與的PERK-eIF2α-ATF4-CHOP通路是與細(xì)胞凋亡相關(guān)的重要通路,與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)相關(guān)。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(Endoplasmic reticulum,ER)主要參與蛋白質(zhì)合成、分泌與修飾、鈣離子儲存。ER功能受損會引起內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng),稱為內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激(Endoplasmic reticulum stress,ERS)。而ERS狀態(tài)下,未折疊蛋白反應(yīng)(Unfolded protein response,UPR)可被激活以保護(hù)細(xì)胞免受應(yīng)激造成的損傷。UPR產(chǎn)生的結(jié)果依賴于細(xì)胞暴露在不利條件下持續(xù)的時(shí)間和強(qiáng)度,可能使細(xì)胞保持穩(wěn)態(tài),也可能介導(dǎo)細(xì)胞凋亡。一般情況下,UPR通過減少ER腔內(nèi)蛋白質(zhì)合成,增加蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn),降低ER負(fù)荷,使細(xì)胞存活。然而在不利條件持續(xù)存在的情況下,內(nèi)質(zhì)網(wǎng)穩(wěn)態(tài)失衡,凋亡通路激活。其中,UPR可通過蛋白激酶 R 樣內(nèi)質(zhì)網(wǎng)激酶(Protein kinase R like endoplasmic reticulum kinase,PERK)的磷酸化,調(diào)節(jié)真核細(xì)胞翻譯起始因子2α(Eukaryotic translation Initiation factor 2α,eIF2α)、激活轉(zhuǎn)錄因子 4(Activating transcription factor 4,ATF4)、C/EBP 同源蛋白(C/EBP homologous protein,CHOP)的表達(dá),誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。PERK-eIF2α-ATF4-CHOP通路在ERS中發(fā)揮重要作用。基于iTRAQ的研究結(jié)果及PERK-eIF2α-ATF4-CHOP通路的功能,我們推斷碘125粒子可能通過誘導(dǎo)PERK-eIF2α-ATF4-CHOP途徑上調(diào),導(dǎo)致肝癌細(xì)胞凋亡。此外,前期臨床研究表明,洛鉑聯(lián)合碘125粒子植入治療肝癌效果更佳;細(xì)胞實(shí)驗(yàn)顯示二者均可誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞凋亡,因此我們推斷洛鉑與碘125粒子具有協(xié)同作用,洛鉑可增強(qiáng)碘125粒子誘導(dǎo)的肝癌細(xì)胞凋亡和抑制增殖作用,而且這種增強(qiáng)可能通過調(diào)節(jié)PERK-eIF2α-ATF4-CHOP途徑起作用。為了驗(yàn)證這些推斷,本課題在肝癌細(xì)胞系和小鼠異種移植腫瘤模型中應(yīng)用流式細(xì)胞術(shù)、EdU染色、TUNEL分析、siRNA轉(zhuǎn)染、PERK-RNAi轉(zhuǎn)染,Westernblot、qPCR、等技術(shù)方法對碘125粒子、洛鉑的抗腫瘤效能及PERK-eIF2α-ATF4-CHOP途徑在其中的作用進(jìn)行了研究。研究目的:1、研究碘125粒子誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞凋亡的作用途徑;2、探討洛鉑對碘125粒子抗腫瘤作用的影響;3、研究PERK-eIF2α-ATF4-CHOP途徑在洛鉑、碘125粒子協(xié)同抗腫瘤中的作用。研究方法:1.蛋白質(zhì)組學(xué)分析篩選碘125粒子誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞凋亡的可能作用途徑。應(yīng)用碘125粒子照射HepG2肝癌細(xì)胞,分別給予OGy(對照組)、2Gy(A組)、4Gy(B組)照射劑量。在對照組和A組、B組中提取總蛋白進(jìn)行iTRAQ高通量蛋白質(zhì)組學(xué)分析,鑒定出差異蛋白,應(yīng)用IPA進(jìn)行差異蛋白功能分析,明確差異蛋白富集的信號路徑,從而篩選碘125粒子誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞凋亡的可能作用途徑。2.正、反向驗(yàn)證PERK-eIF2α-ATF4-CHOP途徑在碘125粒子照射肝癌中的作用2.1研究PERK-eIF2α-ATF4-CHOP信號通路在碘125粒子照射肝癌細(xì)胞中的改變。將HepG2細(xì)胞分為三組,應(yīng)用碘125粒子體外照射模型,給予HepG2細(xì)胞OGy(對照組)、2Gy及4Gy照射,Western blot檢測途徑相關(guān)蛋白:PERK、p-PERK、eIF2α、p-eIF2α、ATF4、CHOP 的表達(dá);qPCR 檢測途徑相關(guān)mRNA:PERK、eIF2α、ATF4、CHOP的表達(dá),通過細(xì)胞實(shí)驗(yàn)明確對照組與照射組途徑相關(guān)蛋白及mRNA的表達(dá)差異及照射劑量對結(jié)果的影響。2.2通過體內(nèi)實(shí)驗(yàn)研究PERK-eIF2α-ATF4-CHOP信號通路在碘125粒子植入治療腫瘤中的變化。在小鼠皮下腫瘤模型中,將碘125粒子植入腫瘤。qPCR檢測途徑相關(guān)mRNA:PERK、eIF2α、ATF4、CHOP的表達(dá),并與對照組比較,通過動物實(shí)驗(yàn)研究途徑相關(guān)基因表達(dá)的差異性。2.3反向驗(yàn)證PERK-eIF2α-ATF4-CHOP途徑在碘125粒子照射肝癌中的作用。將HepG2肝癌細(xì)胞分為3組,分別進(jìn)行如下處理:Control-RNAi轉(zhuǎn)染、Control-RNAi轉(zhuǎn)染+碘125粒子、PERK-RNAi轉(zhuǎn)染+碘125粒子。應(yīng)用細(xì)胞增殖試驗(yàn)檢測肝癌細(xì)胞增殖,應(yīng)用Annexin V-FITC/PI法檢測細(xì)胞凋亡,比較PERK-RNAi轉(zhuǎn)染與Control-RNAi轉(zhuǎn)染的差異進(jìn)行反向驗(yàn)證。3.研究洛鉑對碘125粒子抗腫瘤作用的影響3.1測定洛鉑在肝癌細(xì)胞中的增敏濃度。CCK-8檢測經(jīng)不同濃度梯度洛鉑處理的肝癌細(xì)胞,應(yīng)用GraphPad Prism 6.0繪制圖形,計(jì)算半數(shù)抑制濃度(Inhibitory concentration 50,IC50)。測定洛鉑在 HepG2 肝癌細(xì)胞株和SMMC7721肝癌細(xì)胞株中的增敏濃度。增敏濃度定義為IC50的10%。3.2測定洛鉑對碘125粒子照射肝癌細(xì)胞的放療增敏率。應(yīng)用碘125粒子聯(lián)合或者不聯(lián)合洛鉑分別對HepG2肝癌細(xì)胞株和SMMC7721肝癌細(xì)胞株進(jìn)行處理,并應(yīng)用克隆形成實(shí)驗(yàn)對細(xì)胞存活分?jǐn)?shù)(Survival fraction,SF)進(jìn)行分析,計(jì)算照射劑量4Gy時(shí)的SF,應(yīng)用多靶單擊模型計(jì)算測定洛鉑對碘125粒子照射肝癌細(xì)胞的放療增敏率。3.3研究洛鉑對碘125粒子抗腫瘤作用的影響。分別將SMMC7721細(xì)胞及HepG2細(xì)胞分為四組,分別為對照組、單獨(dú)洛鉑組、單獨(dú)碘125粒子照射組、洛鉑+碘125粒子照射組。應(yīng)用Annexin V-FITC/PI法及TUNEL實(shí)驗(yàn)檢測細(xì)胞凋亡,明確洛鉑對碘125粒子誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡是否有促進(jìn)作用。應(yīng)用RNase A/PI法檢測細(xì)胞周期,EdU實(shí)驗(yàn)檢測細(xì)胞增殖,明確洛鉑對碘125粒子的腫瘤增殖抑制是否有促進(jìn)作用。4.研究PERK-eIF2α-ATF4-CHOP途徑在洛鉑、碘125粒子協(xié)同抗腫瘤中的作用4.1研究PERK-eIF2α-ATF4-CHOP信號通路在洛鉑、碘125粒子聯(lián)合作用于肝癌細(xì)胞中的改變。將SMMC7721肝癌細(xì)胞分為四組,其中一組設(shè)為對照組,其它三組分別進(jìn)行如下處理:單獨(dú)洛鉑、單獨(dú)碘125粒子照射、洛鉑+碘125粒子照射。Western blot檢測PERK-eIF2α-ATF4-CHOP途徑相關(guān)蛋白:PERK、p-PERK、eIF2α、p-eIF2α、ATF4、CHOP。驗(yàn)證洛鉑對碘 125 通過PERK-eIF2α-ATF4-CHOP途徑介導(dǎo)的HCC細(xì)胞凋亡和抗增殖具有增強(qiáng)作用。4.2反向驗(yàn)證PERK-eIF2αα-ATF4-CHOP途徑在碘125粒子和洛鉑協(xié)同抗腫瘤中的作用。分別將SMMC7721和HepG2肝癌細(xì)胞分為3組,用不同方法處理:Control-RNAi轉(zhuǎn)染、Control-RNAi轉(zhuǎn)染+洛鉑+碘125粒子、PERK-RNAi轉(zhuǎn)染+洛鉑+碘125粒子。RNase A/PI法檢測細(xì)胞周期,Annexin V-FITC/PI法檢測細(xì)胞凋亡,同時(shí)應(yīng)用Western blot檢測Bax、Bcl-2蛋白表達(dá),進(jìn)一步驗(yàn)證PERK-eIF2α-ATF4-CHOP途徑在碘125粒子和洛鉑協(xié)同誘導(dǎo)HCC細(xì)胞凋亡和抑制增殖中的作用。4.3通過動物實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證PERK-eIF2α-ATF4-CHOP途徑在碘125粒子和洛鉑協(xié)同抗腫瘤中的作用。應(yīng)用SMMC7721肝癌細(xì)胞系建立裸鼠皮下成瘤動物模型,將16只裸鼠隨機(jī)分為四組,每組四只,分別給予以下四種干預(yù)措施:Control-RNAi、碘 125 粒子+Control-RNAi、碘 125 粒子+洛鉑+PERK-RNAi、碘125粒子+洛鉑+Control-RNAi,每3天測量一次腫瘤直徑及重量,記錄數(shù)據(jù)并繪制生長曲線,30天后處死。比較各組腫瘤體積、重量變化,從動物實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證PERK-eIF2α-ATF4-CHOP途徑及洛鉑在碘125粒子介導(dǎo)的凋亡和抗增殖中的作用。結(jié)果:1.iTRAQ蛋白質(zhì)組學(xué)分析結(jié)果鑒定對照組和經(jīng)碘125照射2Gy、4Gy的HepG2細(xì)胞的差異表達(dá)蛋白,共鑒定到3379個蛋白。應(yīng)用IPA進(jìn)行差異蛋白功能分析,比較差異蛋白富集的信號通路,結(jié)果顯示對照組與照射2Gy、4Gy組之間差異蛋白富集最顯著的信號通路為eIF2信號路徑。2.碘125粒子在肝癌中誘導(dǎo)PERK-eIF2α-ATF4-CHOP途徑上調(diào),而沉默PERK可使碘125粒子的作用減弱2.1 Western blot和qPCR結(jié)果表明,隨著照射劑量的增加,PERK-eIF2α-ATF4-CHOP途徑相關(guān)的蛋白質(zhì)和基因的表達(dá)水平顯著增加。2.2在小鼠腫瘤模型中,PERK-eIF2α-ATF4-CHOP途徑相關(guān)基因的表達(dá)也在mRNA水平上調(diào)。2.3細(xì)胞增殖試驗(yàn)顯示PERK-RNAi削弱了碘125粒子誘導(dǎo)的抗增殖作用。細(xì)胞凋亡檢測顯示PERK-RNAi轉(zhuǎn)染的細(xì)胞凋亡率降低。3.洛鉑增加了碘125粒子的照射敏感性;與單獨(dú)治療相比,二者聯(lián)合治療使肝癌細(xì)胞凋亡增加,對肝癌細(xì)胞的增殖抑制增強(qiáng)3.1 CCK-8檢測表明洛鉑可誘導(dǎo)HepG2和SMMC7721細(xì)胞凋亡,作用強(qiáng)度與劑量呈正相關(guān)。測得洛鉑對HepG2和SMMC7721細(xì)胞的IC50值分別為5.972μg/mL 和 1.536μg/mL。3.2對于HepG2肝癌細(xì)胞系,單純用碘125粒子照射4 Gy時(shí),肝癌細(xì)胞SF為0.071±0.009,而碘125粒子照射和洛鉑聯(lián)合處理的SF為0.033±0.005;對于SMMC7721 細(xì)胞系,單純粒子照射4Gy,SF為0.061±0.015,而聯(lián)合治療組SF為0.011±0.005。洛鉑對碘125粒子照射HepG2和SMMC7721肝癌細(xì)胞的增敏率分別為1.37 和 1.63。3.3 流式細(xì)胞檢測顯示,碘125粒子和洛鉑聯(lián)合處理肝癌細(xì)胞時(shí),肝癌細(xì)胞凋亡顯著高于單獨(dú)碘125粒子或洛鉑處理。TUNEL實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,與單一治療相比,聯(lián)合治療組細(xì)胞凋亡顯著增加,洛鉑增加了碘125粒子誘導(dǎo)的HepG2和SMMC7721肝癌細(xì)胞凋亡,SMMC7721細(xì)胞比HepG2細(xì)胞顯示出更多的陽性結(jié)果。細(xì)胞增殖試驗(yàn)結(jié)果表明,單獨(dú)應(yīng)用碘125粒子或洛鉑處理后,HepG2和SMMC7721細(xì)胞的生長受到抑制。聯(lián)合治療對肝癌細(xì)胞的生長抑制更顯著。細(xì)胞周期分析的結(jié)果表明,碘125粒子和洛鉑均在G2/M期誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞周期停滯,聯(lián)合治療引起更顯著的細(xì)胞周期停滯。EdU試驗(yàn)的結(jié)果表明,聯(lián)合治療組中的增殖細(xì)胞明顯少與單獨(dú)治療組。4.洛鉑增加了碘125粒子誘導(dǎo)的PERK-eIF2α-ATF4-CHOP途徑的上調(diào);沉默PERK后,洛鉑和碘125粒子在肝癌治療中的聯(lián)合作用受到削弱4.1 Western blot 檢測顯示,碘 125 粒子可上調(diào) PERK-eIF2α-ATF4-CHOP途徑相關(guān)蛋白的表達(dá)。聯(lián)合洛鉑之后,碘125粒子的作用更加明顯。4.2沉默PERK后,肝癌細(xì)胞G2/M阻滯比率、Bax/Bcl-2比率和凋亡率顯著降低。沉默PERK可使碘125粒子和洛鉑的協(xié)同作用減弱。4.3動物實(shí)驗(yàn)中,碘125粒子與洛鉑聯(lián)合治療更顯著地抑制腫瘤生長。PERK下調(diào)削弱了碘125粒子和洛鉑聯(lián)合治療對裸鼠移植瘤的生長抑制作用。聯(lián)合治療組腫瘤重量、體積顯著降低,結(jié)果與生長曲線一致。研究結(jié)論:1、碘125粒子通過上調(diào)PERK-eIF2α-ATF4-CHOP信號通路,誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞凋亡、抑制肝癌增殖;2、洛鉑對于碘125粒子治療肝癌具有放射增敏作用;3、洛鉑通過促進(jìn)碘125粒子誘導(dǎo)的PERK-eIF2α-ATF4-CHOP通路上調(diào)增強(qiáng)碘125粒子誘導(dǎo)的肝癌細(xì)胞凋亡及增殖抑制。研究意義:本研究的發(fā)現(xiàn),部分明確了碘125粒子治療肝癌的作用機(jī)制,證明了洛鉑對碘125粒子具有放射增敏作用,并明確了二者協(xié)同作用的可能機(jī)制,為肝癌的臨床治療提供理論基礎(chǔ),為肝癌的治療提供了新的方向,為進(jìn)一步研發(fā)肝癌治療藥物提供了新的靶標(biāo)。
【學(xué)位單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位年份】：2020
【中圖分類】：R735.7
【部分圖文】：

圖１：碘１２５粒ｐ

?山東大學(xué)博士學(xué)位論文???｜—３５?ｍｍ—｜??通氣孔——：?ｊ????培養(yǎng)皿?；?ｙ??（３５?ｍｍ）?．?Ｉ?—?Ｉ?Ｉ?、?粒子??支架鉛翠—粒子盤???（３?ｍｍ?厚）??圖２：碘１２５粒子體外照射模型。由北京大學(xué)第三醫(yī)院腫瘤放療中心王俊杰教授友情提??供。此模型分為兩部分，外部為一帶有通氣孔、厚度３ｍｍ鉛罩，用于放射防護(hù)；內(nèi)部??為厚度３ｍｍ聚苯乙烯板構(gòu)成的上下兩層結(jié)構(gòu)，上層為細(xì)胞放置層，下層為粒子放置層。??上層板中央有一直徑（Ｄｉａｍｅｔｅｒ，Ｄ）?３５ｍｍ的圓形淺槽，用以放置直徑３５ｍｍ的細(xì)胞??培養(yǎng)皿；下層板中央有一直徑為３５ｍｍ、圓周上等距離分布１４個凹槽的圓，凹槽為直??徑０．８ｍｍ、高４．５ｍｍ的圓柱形，用以放置碘１２５粒子及防止粒子移位。上、下兩圓中??心相對，中心點(diǎn)距離為１２ｍｍ。??５０??

?山東大學(xué)博士學(xué)位論文???Ｉ?Ｊ??｜?ＪＡＣＯ?Ｌ??ｗ＿ｃＬｓｒ?—乂??ｗ＼??圖４：粒子植入裝置。寧波君安藥業(yè)公司提供的粒子植入裝置包括兩部分：粒子植入槍??及推桿。粒子植入時(shí)，將包含粒子的彈夾安裝于粒子植入裝置上，用推桿通過粒子植??入針的外套管將粒子植入。??５２??
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4 王宜;內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的標(biāo)志CHOP通過IL-4/STAT6/Tfec/IL-4Rα促進(jìn)巨噬細(xì)胞替代活化參與支氣管哮喘發(fā)病機(jī)制的研究[D];華中科技大學(xué);2017年

5 楊超;高血糖激活Kupffer細(xì)胞ATF6-CHOP通路在肝臟缺血再灌注損傷中的作用及其機(jī)制研究[D];南京醫(yī)科大學(xué);2018年

6 許云鵬;血液凈化治療對多臟器衰竭犬血漿磷脂代謝與凋亡信號途徑的影響及分子機(jī)制研究[D];新疆醫(yī)科大學(xué);2018年

7 董彪;內(nèi)質(zhì)網(wǎng)源性轉(zhuǎn)錄因子CHOP在腎臟缺血再灌注損傷中的作用和機(jī)制研究[D];吉林大學(xué);2014年

8 張曉東;阿霉素誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞凋亡及其凋亡相關(guān)基因和“殺傷因子”的研究[D];第四軍醫(yī)大學(xué);1996年

9 王立奎;內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)在異丙酚神經(jīng)保護(hù)中的作用[D];安徽醫(yī)科大學(xué);2014年

10 楊建青;氟尿嘧啶誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞凋亡的信號傳導(dǎo)通路的研究[D];中南大學(xué);2003年

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前10條

1 朱瓊花;以CHOP為靶點(diǎn)的新型抗腫瘤藥物的高通量篩選及機(jī)制研究[D];浙江大學(xué);2009年

2 莫瀟;香煙煙霧提取物經(jīng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激CHOP信號通路促進(jìn)人肺動脈內(nèi)皮細(xì)胞凋亡[D];南華大學(xué);2019年

3 周永昌;右美托咪定預(yù)處理對大鼠腦缺血再灌注后GRP78、CHOP蛋白表達(dá)的影響[D];廣州醫(yī)科大學(xué);2019年

4 邸維瑩;蓯歸益腎膠囊對糖尿病腎臟疾病患者臨床療效觀察及對大鼠腎臟組織GRP78、PERK、CHOP表達(dá)的影響[D];安徽中醫(yī)藥大學(xué);2019年

5 蘆曉陽;褪黑素/ATF6/CHOP通路在腦出血繼發(fā)腦損傷中的保護(hù)作用及其機(jī)制研究[D];浙江大學(xué);2019年

6 連粉紅;抑瘤消核方聯(lián)合R-CHOP方案治療彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤的臨床研究[D];甘肅中醫(yī)藥大學(xué);2019年

7 侯浩波;未折疊蛋白應(yīng)答中GRP78、CHOP與頸動脈粥樣硬化斑塊穩(wěn)定性的關(guān)系[D];大連醫(yī)科大學(xué);2019年

8 王聰;非折疊蛋白應(yīng)答IRE1及CHOP信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路與頸動脈粥樣硬化斑塊穩(wěn)定性的關(guān)系[D];大連醫(yī)科大學(xué);2019年

9 馬倩文;R-DA-EPOCH/R-CHOP方案在雙打擊/雙拷貝彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤中的療效及預(yù)后分析[D];鄭州大學(xué);2019年

10 羅昕;升清降濁膠囊對腺嘌呤誘導(dǎo)的慢性腎衰竭模型大鼠CHOP、Caspase-12含量的影響[D];寧夏醫(yī)科大學(xué);2019年

本文編號：2870151