產(chǎn)前腦發(fā)育是一個(gè)極其復(fù)雜又精細(xì)的過(guò)程,研究胎兒腦早期發(fā)育規(guī)律,對(duì)于理解腦功能形成及揭示腦發(fā)育疾病的起源具有重要意義。磁共振成像(MRI)技術(shù)的發(fā)展與應(yīng)用,促進(jìn)了我們對(duì)胎兒腦發(fā)育的研究。與傳統(tǒng)的超聲檢查相比,MRI具有空間分辨率高、組織對(duì)比度好等優(yōu)勢(shì),有利于腦疾病的臨床診斷。另一方面,圖像后處理方法和軟件工具的開(kāi)發(fā)與應(yīng)用有助于早期胎兒腦形態(tài)學(xué)發(fā)育的研究。妊娠中期是胎兒腦發(fā)育變化的敏感期,該時(shí)期大量的神經(jīng)元增值、遷移快速進(jìn)行,大腦和小腦體積迅速增長(zhǎng),較容易發(fā)生腦發(fā)育性疾病與畸形。臨床上胎兒磁共振掃描通常應(yīng)用在19孕周后,并且宮內(nèi)MRI掃描采用1.5T場(chǎng)強(qiáng),同時(shí)受到掃描序列、胎動(dòng)和母親脈搏跳動(dòng)等影響,很難清晰顯示胎兒腦的發(fā)育結(jié)構(gòu)。標(biāo)本數(shù)據(jù)為我們研究胎兒腦早期發(fā)育提供了成像優(yōu)勢(shì),通過(guò)增加場(chǎng)強(qiáng)、延長(zhǎng)掃描時(shí)間、降低層厚和縮小掃描視野等方法可獲得高分辨率、高信噪比的影像圖像。標(biāo)本MRI研究在胎兒腦發(fā)育研究中提供了越來(lái)越高的參考價(jià)值。本研究利用妊娠中期14-22孕周胎兒標(biāo)本的高場(chǎng)強(qiáng)MRI數(shù)據(jù),進(jìn)行了三部分的工作:第一部分探討了胎兒大腦皮質(zhì)板的形態(tài)學(xué)發(fā)育情況,第二部分利用皮質(zhì)板的形態(tài)學(xué)數(shù)據(jù)構(gòu)建了妊娠中期胎兒結(jié)構(gòu)協(xié)變腦網(wǎng)絡(luò),第三部分探討了胎兒小腦的形態(tài)學(xué)發(fā)育情況。本研究結(jié)果可以豐富和完善胎兒腦形態(tài)學(xué)發(fā)育的影像學(xué)數(shù)據(jù),并為胎兒腦早期發(fā)育的臨床評(píng)估與診斷提供解剖學(xué)參考。第一部分:妊娠中期胎兒大腦皮質(zhì)板形態(tài)學(xué)發(fā)育目的:妊娠中期胎兒腦墻由典型的層狀結(jié)構(gòu)構(gòu)成,其中的皮質(zhì)板層為“發(fā)育中的皮質(zhì)”,主要由放射狀緊密排列的皮質(zhì)柱構(gòu)成。皮質(zhì)板經(jīng)歷了復(fù)雜而多變的發(fā)育過(guò)程,自7、8孕周開(kāi)始,神經(jīng)元沿著放射狀膠質(zhì)細(xì)胞構(gòu)成的纖維骨架遷移到皮質(zhì)板,12-20孕周神經(jīng)元的遷移活動(dòng)達(dá)到高峰。臨床上胎兒磁共振掃描通常在19孕周以后才能使用,目前胎兒腦皮質(zhì)板的研究主要集中在妊娠晚期。本研究利用妊娠中期胎兒腦標(biāo)本的高場(chǎng)強(qiáng)MRI數(shù)據(jù),探討皮質(zhì)板整體和局部的形態(tài)學(xué)發(fā)育、以及半球差異情況,以豐富胎兒腦皮質(zhì)板早期發(fā)育的形態(tài)學(xué)研究。材料與方法:·收集27例14-22孕周胎兒標(biāo)本,進(jìn)行7.0 T高場(chǎng)強(qiáng)磁共振掃描得到高分辨率的圖像數(shù)據(jù);參考胎兒腦的解剖學(xué)圖譜以及胎腦MRI圖像分割研究,使用Amira軟件手動(dòng)分割胎腦的皮質(zhì)板;·利用蒙特利爾研究中心開(kāi)發(fā)的CIVIT軟件進(jìn)行圖像處理,首先利用表面配準(zhǔn)算法SURFTRACC和無(wú)偏倚的模板構(gòu)建流程,創(chuàng)建14-22孕周的胎兒腦模板;·將皮質(zhì)板的內(nèi)、外表面分別轉(zhuǎn)化為由頂點(diǎn)和三角面片構(gòu)成的mesh圖像,左右半球的mesh圖像被各采樣為40962個(gè)頂點(diǎn),計(jì)算皮質(zhì)板每個(gè)頂點(diǎn)處的厚度、表面積和體積值。所有頂點(diǎn)厚度的平均值為皮質(zhì)板的全腦厚度值;將所有頂點(diǎn)的表面積值、體積值分別求和,得到皮質(zhì)板的全腦表面積值和體積值;·利用SurfStat工具包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析,將皮質(zhì)板全腦的平均厚度、表面積和體積值分別與孕齡做線性回歸分析。利用t檢驗(yàn),分析皮質(zhì)板左右半球的形態(tài)學(xué)數(shù)據(jù)有無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。將皮質(zhì)板每個(gè)頂點(diǎn)處的形態(tài)學(xué)數(shù)據(jù)分別與孕齡做線性回歸分析,利用FDR進(jìn)行多重比較校正。結(jié)果:14-22孕周期間,皮質(zhì)板全腦的平均厚度、表面積和體積值均隨孕齡增加呈現(xiàn)顯著線性增長(zhǎng),其中表面積、體積值的增長(zhǎng)速度大于厚度值的增長(zhǎng)。該時(shí)期皮質(zhì)板的形態(tài)學(xué)數(shù)據(jù)無(wú)半球差異。皮質(zhì)板不同區(qū)域的發(fā)育是不均一的,外側(cè)裂和扣帶回附近腦區(qū)的形態(tài)學(xué)數(shù)據(jù)發(fā)育較快。結(jié)論:本研究利用高場(chǎng)強(qiáng)MRI數(shù)據(jù),定量分析了 14-22孕周胎兒大腦皮質(zhì)板的整體和局部形態(tài)學(xué)發(fā)育,研究結(jié)果可為皮質(zhì)板早期發(fā)育研究提供影像學(xué)參考。第二部分:妊娠中期與新生兒期結(jié)構(gòu)協(xié)變腦網(wǎng)絡(luò)目的:胎兒時(shí)期,大量神經(jīng)元的增值遷移、軸突生長(zhǎng)與突觸發(fā)生不斷地重塑著神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)。基于圖論的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)理論被用來(lái)構(gòu)建人腦結(jié)構(gòu)和功能網(wǎng)絡(luò),為深入理解大腦的發(fā)育過(guò)程提供了新途徑。大腦的形態(tài)學(xué)數(shù)據(jù)(例如皮層厚度、表面積和體積等)包含了大量的腦連接信息,結(jié)構(gòu)協(xié)變腦網(wǎng)絡(luò)則是利用一組樣本不同腦區(qū)之間形態(tài)學(xué)數(shù)據(jù)的相關(guān)性構(gòu)建。由于宮內(nèi)胎兒成像的困難性,目前腦網(wǎng)絡(luò)早期發(fā)育研究主要集中在早產(chǎn)兒和足月兒,胎兒結(jié)構(gòu)協(xié)變腦網(wǎng)絡(luò)未見(jiàn)報(bào)道。本研究利用妊娠中期胎兒標(biāo)本和足月新生兒的MRI數(shù)據(jù),構(gòu)建這兩個(gè)發(fā)育時(shí)期的結(jié)構(gòu)協(xié)變腦網(wǎng)絡(luò),探討胎兒時(shí)期結(jié)構(gòu)腦網(wǎng)絡(luò)的發(fā)育規(guī)律。材料與方法:·收集27例14-22孕周胎兒標(biāo)本,進(jìn)行7.0 T高場(chǎng)強(qiáng)磁共振掃描得到高分辨率的圖像數(shù)據(jù);利用dHCP公開(kāi)數(shù)據(jù)庫(kù)的39例足月新生兒的結(jié)構(gòu)磁共振數(shù)據(jù);·胎兒標(biāo)本數(shù)據(jù)的皮質(zhì)板厚度值采用第一部分的結(jié)果;利用基于CIVET開(kāi)發(fā)的處理新生兒的NEOCIVET流程處理新生兒數(shù)據(jù),先進(jìn)行圖像強(qiáng)度非均一性校正、標(biāo)準(zhǔn)空間配準(zhǔn)、腦組織分割等步驟,然后利用CLASP算法自動(dòng)提取大腦灰質(zhì)的內(nèi)、外表面,左右半球的mesh圖像被各采樣為40962個(gè)頂點(diǎn),同樣采用t-link算法計(jì)算各個(gè)頂點(diǎn)處的厚度值;·采用Template-free方法分別將胎兒組和新生兒組的大腦皮層均勻采樣為1284個(gè)頂點(diǎn),定義網(wǎng)絡(luò)的節(jié)點(diǎn)。利用一般線性模型GLM計(jì)算任意兩個(gè)節(jié)點(diǎn)之間皮層厚度的相關(guān)系數(shù)(孕齡做為協(xié)變量),定義網(wǎng)絡(luò)中邊的連接。胎兒組和新生兒組的相關(guān)系數(shù)矩陣?yán)猛幌∈栝撝颠M(jìn)行二值化處理;·利用Brain Connectivity Toolbox工具包計(jì)算網(wǎng)絡(luò)屬性,包括節(jié)點(diǎn)度、最短路徑長(zhǎng)度、聚類(lèi)系數(shù)、模塊性和網(wǎng)絡(luò)中邊的平均歐式距離等;利用置換檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)分析胎兒組和新生兒組腦網(wǎng)絡(luò)屬性的差異情況。結(jié)果:妊娠中期胎兒組結(jié)構(gòu)協(xié)變腦網(wǎng)絡(luò)的節(jié)點(diǎn)度分布類(lèi)似于倒U型,而新生兒組呈現(xiàn)指數(shù)截?cái)嗟膬缏煞植?并且新生兒組中核心節(jié)點(diǎn)hubs數(shù)目顯著增多。胎兒組居中的平均最短路徑長(zhǎng)度的節(jié)點(diǎn)數(shù)目顯著更多,新生兒組較小和較大的平均最短路徑長(zhǎng)度的節(jié)點(diǎn)數(shù)目顯著更多。從妊娠中期到新生兒期,結(jié)構(gòu)協(xié)變腦網(wǎng)絡(luò)的標(biāo)準(zhǔn)化聚類(lèi)系數(shù)和模塊性顯著下降,網(wǎng)絡(luò)中所有連接邊的平均歐式距離顯著增大。兩組網(wǎng)絡(luò)模塊結(jié)構(gòu)的分布不同,胎兒組解剖位置相鄰的區(qū)域構(gòu)成一個(gè)模塊,在新生兒組中解剖位置距離較遠(yuǎn)的腦區(qū)也可構(gòu)成一個(gè)模塊。結(jié)論:妊娠中期胎兒結(jié)構(gòu)腦網(wǎng)絡(luò)雖然已經(jīng)具備模塊結(jié)構(gòu),但是網(wǎng)絡(luò)發(fā)育處于起步階段。孕期大腦經(jīng)歷了復(fù)雜快速的發(fā)育變化,腦網(wǎng)絡(luò)的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)不斷重組優(yōu)化,出生時(shí)腦網(wǎng)絡(luò)變得更加整合、高效。本研究首次構(gòu)建了妊娠中期和新生兒期的結(jié)構(gòu)協(xié)變腦網(wǎng)絡(luò),為結(jié)構(gòu)和功能網(wǎng)絡(luò)的早期發(fā)育研究提供了參考。第三部分:妊娠中期胎兒小腦形態(tài)學(xué)發(fā)育目的:小腦是位居顱后窩的重要結(jié)構(gòu),其發(fā)育成熟歷時(shí)長(zhǎng)(從孕4周到產(chǎn)后1年)且形態(tài)結(jié)構(gòu)變化復(fù)雜。格外復(fù)雜和延長(zhǎng)的發(fā)育特點(diǎn),使小腦更容易受到異常發(fā)育的影響。小腦通過(guò)小腦腳與腦干相連接,小腦的異常發(fā)育會(huì)影響大腦結(jié)構(gòu)和功能的正常發(fā)育。臨床上,小腦的發(fā)育指標(biāo)是孕期產(chǎn)檢的重要部分,可為胎兒的發(fā)育狀況提供參考。前期的宮內(nèi)胎兒超聲和磁共振研究主要關(guān)注于小腦的主要徑線和體積發(fā)育,徑線和體積測(cè)量值可以直觀地反映小腦的整體發(fā)育,但無(wú)法了解小腦結(jié)構(gòu)局部的發(fā)育變化情況。本研究綜合利用體積和Shape分析方法,探討妊娠中期小腦整體與局部的發(fā)育情況。材料與方法:·收集35例15-22孕周胎兒標(biāo)本,利用7.0 T高場(chǎng)強(qiáng)磁共振掃描得到高分辨率的圖像數(shù)據(jù);·參考胎兒期小腦發(fā)育研究及神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育圖譜,使用ITK-SNAP軟件手動(dòng)分割小腦組織;通過(guò)Matlab計(jì)算小腦的絕對(duì)體積和相對(duì)體積(小腦體積與小腦、大腦體積之和的比值);·利用先進(jìn)的標(biāo)準(zhǔn)化工具ANTs創(chuàng)建15-22孕周的胎兒腦模板,以提高Shape分析圖像配準(zhǔn)步驟的精確度;·利用南加州大學(xué)LONI實(shí)驗(yàn)室的Shape分析流程,將分割的小腦及構(gòu)建的小腦模板的mask數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換為mesh圖像,并重采樣為3000個(gè)頂點(diǎn),計(jì)算每個(gè)頂點(diǎn)到小腦中線的距離定義該頂點(diǎn)的厚度值,將小腦mesh圖像與小腦模板進(jìn)行配準(zhǔn),建立頂點(diǎn)之間一一對(duì)應(yīng)的關(guān)系。線性回歸統(tǒng)計(jì)各頂點(diǎn)厚度隨孕齡增加的變化情況,同時(shí)利用FDR進(jìn)行多重比較校正,分析小腦的形態(tài)發(fā)育情況。結(jié)果:15-22孕周小腦的絕對(duì)體積呈現(xiàn)持續(xù)增長(zhǎng),二階多項(xiàng)式曲線可以更好地?cái)M合該時(shí)期小腦的體積發(fā)育。相對(duì)體積的結(jié)果表明17孕周后小腦體積的發(fā)育逐漸超過(guò)了大腦。構(gòu)建的小腦模板代表了 15-22孕周胎兒小腦的基本形狀,類(lèi)似于啞鈴狀。Shape分析發(fā)現(xiàn)15-22孕周期間小腦兩半球的最外側(cè)面增長(zhǎng)最慢,并且小腦前葉比大部分后葉發(fā)育更快。結(jié)論:本研究首次發(fā)現(xiàn)17孕周后小腦體積的發(fā)育速度超過(guò)了大腦。小腦不同子區(qū)域具有不同的發(fā)育速率,與各子區(qū)域的種系發(fā)生特點(diǎn)及參與的不同功能相關(guān),并且小腦的局部發(fā)育特點(diǎn)與大腦的發(fā)育順序有一定的相似性。
【學(xué)位單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位年份】：2020
【中圖分類(lèi)】：R714.5
【部分圖文】：

?山東大學(xué)博士學(xué)位論文???圖１．?２０孕周胎兒皮質(zhì)板的分割示意圖：（Ａ）橫斷面；（Ｂ）矢狀面；（Ｃ）冠??狀面；（Ｄ）分割的皮質(zhì)板的三維重建圖�？s寫(xiě)：（ＳＦ）外側(cè)裂；（ＣＦ）距狀裂；??（ＣＳ）中央溝。??２．?４形態(tài)學(xué)參數(shù)計(jì)算??分割得到的皮質(zhì)板利用蒙特利爾神經(jīng)影像研宄中心幵發(fā)的ＣＩＶＥＴ軟件進(jìn)??行處理。首先利用ＣＩＶＥＴ中表面配準(zhǔn)算法和無(wú)偏倚的模板構(gòu)??建流程［３３］，創(chuàng)建胎兒腦模板。對(duì)于每個(gè)標(biāo)本的皮質(zhì)板結(jié)構(gòu)，提取其內(nèi)表面、??外表面，并分別轉(zhuǎn)化為由頂點(diǎn)和三角面片構(gòu)成的ｍｅｓｈ圖像，左右半球的ｍｅｓｈ??圖像被各采樣為４０９６２個(gè)頂點(diǎn)。皮質(zhì)板厚度利用ｔ－ｌｉｎｋ算法進(jìn)行計(jì)算，ｔ－ｌｉｎｋ方??法定義為：外表面任意一點(diǎn)的厚度值為該點(diǎn)與內(nèi)表面對(duì)應(yīng)點(diǎn)之間的歐氏距離??［３４］。每個(gè)頂點(diǎn)的表面積值為與該頂點(diǎn)相鄰的所有三角形網(wǎng)格表面積的三分之??一值［３５］。頂點(diǎn)處的表面積值與厚度值的乘積作為該頂點(diǎn)的體積值［３６］。由于??胎兒標(biāo)本的腦較小，故使用５ｍｍ的半峰全寬ＦＷＨＭ高斯核［３７］對(duì)厚度值、表??１８??

圖２．皮質(zhì)板厚度值的整體和局部發(fā)育

１４－１８?ＧＷ?１９－２０?ＧＷ?２１－２２?ＧＷ??＞?（２?：？？＜?！＞０?Ｏｔ?１２??圖２．皮質(zhì)板厚度值的整體和局部發(fā)育。（Ａ）皮質(zhì)板的全腦平均厚度值隨孕齡??線性增長(zhǎng)，其中黑色線代表了全腦的形態(tài)學(xué)測(cè)量值，藍(lán)色線代表了左半球，紅??色線代表了右半球，線性方程代表了全腦的增長(zhǎng)情況。（Ｂ）皮質(zhì)板表面每個(gè)頂??點(diǎn)厚度值隨孕齡的增長(zhǎng)速度。（Ｃ）?１４－１８孕周、１９－２０孕周和２１－２２孕周三個(gè)??孕齡時(shí)間段的皮質(zhì)板平均厚度值。??
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