惡性腫瘤發(fā)病率逐年上升,其中以肺癌發(fā)病率最高。非小細(xì)胞肺癌占肺癌發(fā)病率的85%左右,且具有惡性度高和預(yù)后差的特點(diǎn),對其治療現(xiàn)已經(jīng)成為臨床腫瘤治療亟待解決的問題之一。目前臨床對非小細(xì)胞肺癌的治療主要采用手術(shù)治療、放射治療、化療等方法。但各種治療方法均存在諸多不足之處,如化療藥物毒副作用較大,靶向治療藥物雖敏感但耐藥問題非常棘手,同時(shí)價(jià)格昂貴,免疫治療適應(yīng)癥的選擇等問題。因而研發(fā)高效低毒的抗腫瘤藥物仍然是目前肺癌治療關(guān)鍵問題之一。多金屬氧酸鹽是一類金屬氧簇化合物,具有結(jié)構(gòu)特異、表面高電荷、氧化還原能力較強(qiáng)、分子可設(shè)計(jì)等特點(diǎn)。研究表明,具有Keggin結(jié)構(gòu)的多金屬氧酸鹽具有較好的抗腫瘤作用。本研究自主設(shè)計(jì)合成一系列具有Keggin結(jié)構(gòu)的多金屬氧酸鹽,采用紅外光譜法、紫外可見光譜法、單晶X射線衍射、核磁共振分析、熱重分析等方法對其結(jié)構(gòu)進(jìn)行表征。采用MTT法及MTS法對合成的多金屬氧酸鹽進(jìn)行體外抗腫瘤活性篩選,篩選出抗非小細(xì)胞肺癌活性較高,同時(shí)毒性較低的化合物,代號為As MOP-8。采用體內(nèi)急性毒性實(shí)驗(yàn)評價(jià)As MOP-8的急性毒性,并做為體內(nèi)抗腫瘤實(shí)驗(yàn)劑量選擇的依據(jù)。以ICR Lewis肺癌荷瘤小鼠作為實(shí)驗(yàn)研究模型,對As MOP-8進(jìn)行體內(nèi)抗非小細(xì)胞肺癌作用研究。分別采用體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)方法探討As MOP-8抗非小細(xì)胞肺癌的作用機(jī)制,進(jìn)而尋找其抗非小細(xì)胞肺癌的作用靶點(diǎn)。結(jié)果表明,自主合成的含砷多酸化合物As MOP-8結(jié)構(gòu)明確,在氨基酸溶液中穩(wěn)定性良好,體外對多種腫瘤細(xì)胞有較好的抑制作用且抗非小細(xì)胞肺癌作用最為顯著,對正常肺組織細(xì)胞的毒性較小,與陽性對照順鉑相比抗腫瘤作用更顯著且毒性較小。體內(nèi)具有較好的抗非小細(xì)胞肺癌作用,作用效果優(yōu)于陽性藥順鉑。在機(jī)制探討中發(fā)現(xiàn)As MOP-8可以誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡,且同時(shí)通過Caspase依賴的線粒體通路和非Caspase依賴的線粒體通路發(fā)揮抗腫瘤作用。本課題自主設(shè)計(jì)、合成一系列的具有Keggin結(jié)構(gòu)的多金屬氧酸鹽,采用體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)方法探討受試物抗非小細(xì)胞肺癌作用及機(jī)制,并研究受試化合物的體外細(xì)胞毒性和體內(nèi)急性毒性。課題部分研究成果已申請國家發(fā)明專利。本研究為開發(fā)自主知識產(chǎn)權(quán)的新型多酸抗腫瘤藥物奠定一定的理論實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)。
【學(xué)位單位】：吉林大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位年份】：2020
【中圖分類】：R734.2
【部分圖文】：

隨著多金屬氧酸鹽抗腫瘤的活性的證實(shí),學(xué)者們開始對多金屬氧酸鹽抗腫瘤機(jī)制進(jìn)行深入研究。最初的觀點(diǎn)是多酸抗腫瘤機(jī)制主要是通過氧化應(yīng)激反應(yīng)影響ATP產(chǎn)生的電子鏈引起ATP產(chǎn)生障礙,最終發(fā)生細(xì)胞凋亡[59]。隨后,研究逐漸總結(jié)出多金屬氧酸鹽的抗腫瘤機(jī)制可能主要包含以下幾點(diǎn)[60]:①激活細(xì)胞死亡途徑;②作用于DNA;③抑制血管形成;④與蛋白質(zhì)相互作用;⑤其它機(jī)制:包括產(chǎn)生活性氧,抑制腫瘤細(xì)胞對抗氧化應(yīng)激,作用于下游細(xì)胞因子,抑制腫瘤血管生成等;在體內(nèi)激活宿主免疫應(yīng)答(圖1.1)。①作用于細(xì)胞死亡途徑

化合物[NH2(CH3)2]12[(V5O9Cl)6(TATB)8]結(jié)晶于立方晶系,空間群為Fm-3m,晶胞參數(shù)a=b=c=40.0473(9)?,α=β=γ=90°,V=64227(4)?3�；衔锸且粋�(gè)具有八面體構(gòu)型的納米分子籠結(jié)構(gòu),八面體的每個(gè)頂點(diǎn)是由[V5O9Cl]構(gòu)筑的五核釩氧簇,每個(gè)釩氧簇通過端氧橋連四個(gè)TATB有機(jī)配體,每個(gè)TATB有機(jī)配體通過三個(gè)羧基基團(tuán)橋連三個(gè)[V5O9Cl]簇,每個(gè)納米分子籠由六個(gè)[V5O9Cl]簇通過八個(gè)有機(jī)配體TATB橋連,形成具有八面體構(gòu)型的納米分子籠(圖2.1)。納米分子籠的尺寸為3.2納米。相鄰的納米分子籠在空間形成立方堆積的模式,形成三維超分子化合物。元素分析結(jié)果:C216H192Cl6N36O102V30,計(jì)算值:C,38.92;H,2.90;N,7.56.實(shí)驗(yàn)值:C,38.68;H,3.25;N,7.87(表2.1)。

紅外光譜數(shù)據(jù)(KBr壓片):3410(s),1713(s),1556(m),1519(m),1483(w),1403(m),1359(s),1257(w),1103(w),987(s),881(s),824(s),771(m),698(s),588(w),551(w)。2.3.1.3 VMOP-31的紫外光譜表征
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本文編號：2861910