目的:絨毛膜羊膜炎(Chorioamnionitis,CAM)是指病原體感染胎盤的絨毛膜和蛻膜而形成的炎癥,是早產(chǎn)的一個(gè)重要危險(xiǎn)因素和最常見的并發(fā)癥。CAM分為臨床絨毛膜羊膜炎和亞臨床絨毛膜羊膜炎(Histological chorioamnionitis,HCA)。CAM臨床征象常出現(xiàn)在宮內(nèi)感染的晚期,大多數(shù)病例為亞臨床感染,沒有任何臨床癥狀,只有實(shí)驗(yàn)室檢查異常,需要胎盤病理檢測(cè)確診,稱為HCA,又稱隱匿性絨毛膜羊膜炎。HCA發(fā)生率高,約32~88%,后果嚴(yán)重,由感染導(dǎo)致的早產(chǎn)在臨床占40%左右,而80%新生兒死亡是由于早產(chǎn)、嚴(yán)重感染和出生并發(fā)癥所致。針對(duì)HCA,目前尚缺乏特異性、無創(chuàng)性實(shí)驗(yàn)室檢查方法。警報(bào)素是一群結(jié)構(gòu)多樣且進(jìn)化上并不相關(guān)的多功能內(nèi)源性分子。警報(bào)素在細(xì)胞內(nèi)執(zhí)行各自的重要生物學(xué)功能,在感染、損傷等情況下可以被壞死的細(xì)胞被動(dòng)釋放到細(xì)胞外,也可以被受刺激的血細(xì)胞或上皮細(xì)胞等快速分泌到細(xì)胞外。而警報(bào)素一旦出現(xiàn)在細(xì)胞外,就可以作為內(nèi)源性的危險(xiǎn)信號(hào)活化天然免疫細(xì)胞,誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)、激活創(chuàng)傷愈合、啟動(dòng)宿主防御。HMGB1是高度保守的、幾乎存在于所有哺乳動(dòng)物真核細(xì)胞中的非組蛋白的核蛋白。生理情況下HMGB1主要位于核內(nèi),起DNA伴侶的作用;當(dāng)細(xì)胞損傷、死亡時(shí),它可以被動(dòng)釋放到細(xì)胞外;當(dāng)遇到感染等刺激時(shí),天然免疫細(xì)胞則可以主動(dòng)分泌HMGB1。HMGB1可以通過其受體Toll樣受體4(Toll-like receptor 4,TLR4)和晚期糖基化終產(chǎn)物受體(Receptor foradvanced glycation end products,RAGE)介導(dǎo)的急性炎癥反應(yīng)和慢性炎癥反應(yīng)參與早產(chǎn)的發(fā)生和發(fā)展。本人所在的科室前期已在CAM的發(fā)生、發(fā)展、預(yù)后等方面做了大量探索。本論文在此基礎(chǔ)上深入研究HMGB1及其受體在HCA相關(guān)早產(chǎn)中的意義及其機(jī)制,以期探索HMGB1及其可溶性受體作為HCA相關(guān)早產(chǎn)和新生兒敗血癥的血清生物標(biāo)志物的可行性,并嘗試選擇適合的指標(biāo)建立相應(yīng)的非侵入性產(chǎn)前診斷模型。最后,本研究還初步探索了HCA相關(guān)早產(chǎn)中血清HMGB1的來源,以期揭示HMGB1作為HCA相關(guān)早產(chǎn)血清生物標(biāo)志物的分子機(jī)制和理論依據(jù)。方法:1.收集在中心婦產(chǎn)醫(yī)院2014年3月-2015年3月期間產(chǎn)婦174例,其中足月產(chǎn)婦27例、早產(chǎn)產(chǎn)婦147例進(jìn)行下列研究:(1)對(duì)所有患者的臨床病理特征進(jìn)行詳細(xì)的統(tǒng)計(jì)分析;(2)于第一產(chǎn)程抽取肘靜脈血;(3)ELISA方法檢測(cè)產(chǎn)婦血清中HMGB1及其可溶性受體s TLR4、s RAGE濃度;(4)入組產(chǎn)婦產(chǎn)后胎盤組織均送病理檢測(cè)并按病理類型分組。(5)分析血清HMGB1及其可溶性受體的水平與孕婦臨床病理學(xué)資料以及絨毛膜羊膜炎的關(guān)系。2.入組的早產(chǎn)產(chǎn)婦與足月產(chǎn)婦生產(chǎn)后,對(duì)其新生兒是否發(fā)生新生兒早發(fā)型敗血癥進(jìn)行跟蹤研究,通過統(tǒng)計(jì)學(xué)分析,探討孕婦血清警報(bào)素HMGB1及其可溶性受體水平與新生兒早發(fā)型敗血癥的關(guān)系。3.入組的早產(chǎn)產(chǎn)婦生產(chǎn)后,采集胎盤標(biāo)本,固定、石蠟包埋、切片,應(yīng)用免疫組織化學(xué)染色方法,探討孕婦胎盤組織上皮細(xì)胞胞漿中HMGB1的表達(dá)與血清HMGB1水平及絨毛膜羊膜炎、早產(chǎn)的關(guān)系。結(jié)果:1.孕婦血清HMGB1及其可溶性受體作為預(yù)測(cè)HCA生物學(xué)指標(biāo)的探討(1)早產(chǎn)(PTL和PPROM)產(chǎn)婦臨產(chǎn)血清HMGB1和s TLR4水平較足月產(chǎn)婦血清HMGB1和s TLR4水平顯著升高,血清s RAGE水平無顯著差異;(2)早產(chǎn)產(chǎn)婦,無論是PTL還是PPROM,一旦發(fā)生HCA,血清HMGB1和s TLR4水平較未發(fā)生HCA者顯著升高,血清s RAGE水平無顯著差異;(3)孕婦臨產(chǎn)血清HMGB1和s TLR4水平呈正相關(guān),HMGB1和s RAGE水平呈負(fù)相關(guān);(4)Logistic回歸分析HCA的危險(xiǎn)因素結(jié)果顯示,母體臨產(chǎn)血清HMGB1濃度連同白細(xì)胞計(jì)數(shù)、CRP是HCA發(fā)生的危險(xiǎn)因素。(5)包含HMGB1、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、CRP以及常數(shù)項(xiàng)的模型預(yù)測(cè)HCA優(yōu)于不含HMGB1的模型。2.孕婦血清HMGB1及其可溶性受體作為預(yù)測(cè)新生兒早發(fā)型敗血癥生物學(xué)指標(biāo)的探討(1)新生兒敗血癥組產(chǎn)婦產(chǎn)前血清HMGB1水平顯著高于未發(fā)生新生兒敗血癥組,新生兒敗血癥組產(chǎn)婦產(chǎn)前血清s TLR4水平顯著低于未發(fā)生新生兒敗血癥組。(2)Logistic回歸分析新生兒早發(fā)型敗血癥的危險(xiǎn)因素結(jié)果顯示,HMGB1是新生兒早發(fā)型敗血癥的危險(xiǎn)因素,s TLR4是新生兒早發(fā)型敗血癥的保護(hù)因素。(3)包含HMGB1、s TLR4以及常數(shù)項(xiàng)的模型顯著優(yōu)于僅包含CRP和常數(shù)項(xiàng)的模型,提示警報(bào)素及其可溶性受體是預(yù)測(cè)ENOS的非侵入模型的優(yōu)秀候選指標(biāo)。3.HCA孕婦血清HMGB1來源的探討:(1)胎盤組織細(xì)胞核HMGB1的表達(dá)與HCA分期負(fù)相關(guān),HCA分期越高則胎盤組織細(xì)胞核HMGB1的表達(dá)越低。(2)胎盤組織細(xì)胞漿HMGB1的表達(dá)與HCA分期正相關(guān),HCA分期越高則胎盤組織細(xì)胞漿HMGB1的陽性表達(dá)越多。(3)胎盤組織細(xì)胞核HMGB1的表達(dá)與細(xì)胞漿HMGB1的表達(dá)呈負(fù)相關(guān),細(xì)胞漿HMGB1陽性表達(dá)多出現(xiàn)于細(xì)胞核HMGB1低表達(dá)的標(biāo)本。(4)細(xì)胞核HMGB1低表達(dá)組血清HMGB1水平顯著高于細(xì)胞核HMGB1高表達(dá)組,血清s TLR4、s RAGE水平兩組間無顯著差異。(5)細(xì)胞漿HMGB1陰性組血清HMGB1、s TLR4水平顯著低于細(xì)胞漿HMGB1陽性組,血清s RAGE水平兩組間無顯著差異。結(jié)論:1.HCA相關(guān)早產(chǎn)孕婦血清中HMGB1及其可溶性受體s TLR4水平升高,HMGB1及s TLR4可以作為預(yù)測(cè)HCA的血清學(xué)指標(biāo)。2.孕婦產(chǎn)前血清HMGB1是新生兒早發(fā)型敗血癥的危險(xiǎn)因素,s TLR4是新生兒早發(fā)型敗血癥的保護(hù)因素,孕婦血清HMGB1水平對(duì)新生兒早發(fā)型敗血癥的發(fā)生具有預(yù)測(cè)意義。3.HCA孕婦血清中HMGB1水平升高可能部分來源于胎盤組織細(xì)胞分泌的HMGB1。
【學(xué)位單位】：天津醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位年份】：2017
【中圖分類】：R714.21
【部分圖文】：

具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，PTL組和PPROM組血清HMGB1濃度都顯著高于對(duì)照組，P<0.001，PPROM組血清HMGB1濃度顯著高于PTL組血清HMGB1濃度，P=0.012，見圖1.1。圖1.1 對(duì)照組、PTL組和PPROM組孕婦血清HMGB1濃度差異PTL組和PPROM組血清HMGB1濃度都顯著高于對(duì)照組，P<0.001，PPROM組血清HMGB1濃度顯著高于PTL組血清HMGB1濃度，P=0.012按照上述統(tǒng)計(jì)方法分析孕婦血清sTLR4濃度，對(duì)照組：33.97.73 15.01 ng/ml，PTL組：45.64.65 11.57 ng/ml，PPROM組：48.09 12.82 ng/ml。兩兩比較，PTL組或PPROM組與對(duì)照組差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性

組或PPROM組與對(duì)照組差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性，兩組產(chǎn)婦血清sTLR4水平都顯著高于對(duì)照組，P<0.01；PTL組和PPROM組之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性，P=0.259，見圖1.2。

sTLR4和sRAGE濃度。早產(chǎn)伴HCA組孕婦血清HMGB1濃度6.83 ± 2.21 ng/mL，早產(chǎn)不伴HCA組孕婦血清HMGB1濃度4.97 ± 1.23 ng/mL，早產(chǎn)伴HCA組孕婦血清HMGB1水平顯著高于早產(chǎn)不伴HCA組，P<0.001，見圖1.4。無HCA的早產(chǎn)患者血清sTLR4濃度45.00 11.19 ng/ml，伴HCA的早產(chǎn)患者血清sTLR4濃度51.01 13.52 ng/ml，早產(chǎn)伴HCA患血清sTLR4水平顯著高于早產(chǎn)不伴HCA患者，P=0.004，見圖1.5.無HCA的早產(chǎn)患者血清sRAGE濃度50.98 14.00 ng/ml，伴HCA的早產(chǎn)患者血清sRAGE濃度48.69 11.60 ng/ml，P=0.315，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見圖1.6.圖1.4早產(chǎn)伴HCA組和早產(chǎn)不伴HCA組孕婦血清HMGB1濃度差異早產(chǎn)伴HCA組孕婦血清HMGB1水平顯著高于早產(chǎn)不伴HCA組
【參考文獻(xiàn)】

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本文編號(hào)：2856973