目的:絨毛膜羊膜炎(Chorioamnionitis,CAM)是指病原體感染胎盤的絨毛膜和蛻膜而形成的炎癥,是早產(chǎn)的一個重要危險因素和最常見的并發(fā)癥。CAM分為臨床絨毛膜羊膜炎和亞臨床絨毛膜羊膜炎(Histological chorioamnionitis,HCA)。CAM臨床征象常出現(xiàn)在宮內(nèi)感染的晚期,大多數(shù)病例為亞臨床感染,沒有任何臨床癥狀,只有實驗室檢查異常,需要胎盤病理檢測確診,稱為HCA,又稱隱匿性絨毛膜羊膜炎。HCA發(fā)生率高,約32~88%,后果嚴重,由感染導致的早產(chǎn)在臨床占40%左右,而80%新生兒死亡是由于早產(chǎn)、嚴重感染和出生并發(fā)癥所致。針對HCA,目前尚缺乏特異性、無創(chuàng)性實驗室檢查方法。警報素是一群結構多樣且進化上并不相關的多功能內(nèi)源性分子。警報素在細胞內(nèi)執(zhí)行各自的重要生物學功能,在感染、損傷等情況下可以被壞死的細胞被動釋放到細胞外,也可以被受刺激的血細胞或上皮細胞等快速分泌到細胞外。而警報素一旦出現(xiàn)在細胞外,就可以作為內(nèi)源性的危險信號活化天然免疫細胞,誘導炎癥反應、激活創(chuàng)傷愈合、啟動宿主防御。HMGB1是高度保守的、幾乎存在于所有哺乳動物真核細胞中的非組蛋白的核蛋白。生理情況下HMGB1主要位于核內(nèi),起DNA伴侶的作用;當細胞損傷、死亡時,它可以被動釋放到細胞外;當遇到感染等刺激時,天然免疫細胞則可以主動分泌HMGB1。HMGB1可以通過其受體Toll樣受體4(Toll-like receptor 4,TLR4)和晚期糖基化終產(chǎn)物受體(Receptor foradvanced glycation end products,RAGE)介導的急性炎癥反應和慢性炎癥反應參與早產(chǎn)的發(fā)生和發(fā)展。本人所在的科室前期已在CAM的發(fā)生、發(fā)展、預后等方面做了大量探索。本論文在此基礎上深入研究HMGB1及其受體在HCA相關早產(chǎn)中的意義及其機制,以期探索HMGB1及其可溶性受體作為HCA相關早產(chǎn)和新生兒敗血癥的血清生物標志物的可行性,并嘗試選擇適合的指標建立相應的非侵入性產(chǎn)前診斷模型。最后,本研究還初步探索了HCA相關早產(chǎn)中血清HMGB1的來源,以期揭示HMGB1作為HCA相關早產(chǎn)血清生物標志物的分子機制和理論依據(jù)。方法:1.收集在中心婦產(chǎn)醫(yī)院2014年3月-2015年3月期間產(chǎn)婦174例,其中足月產(chǎn)婦27例、早產(chǎn)產(chǎn)婦147例進行下列研究:(1)對所有患者的臨床病理特征進行詳細的統(tǒng)計分析;(2)于第一產(chǎn)程抽取肘靜脈血;(3)ELISA方法檢測產(chǎn)婦血清中HMGB1及其可溶性受體s TLR4、s RAGE濃度;(4)入組產(chǎn)婦產(chǎn)后胎盤組織均送病理檢測并按病理類型分組。(5)分析血清HMGB1及其可溶性受體的水平與孕婦臨床病理學資料以及絨毛膜羊膜炎的關系。2.入組的早產(chǎn)產(chǎn)婦與足月產(chǎn)婦生產(chǎn)后,對其新生兒是否發(fā)生新生兒早發(fā)型敗血癥進行跟蹤研究,通過統(tǒng)計學分析,探討孕婦血清警報素HMGB1及其可溶性受體水平與新生兒早發(fā)型敗血癥的關系。3.入組的早產(chǎn)產(chǎn)婦生產(chǎn)后,采集胎盤標本,固定、石蠟包埋、切片,應用免疫組織化學染色方法,探討孕婦胎盤組織上皮細胞胞漿中HMGB1的表達與血清HMGB1水平及絨毛膜羊膜炎、早產(chǎn)的關系。結果:1.孕婦血清HMGB1及其可溶性受體作為預測HCA生物學指標的探討(1)早產(chǎn)(PTL和PPROM)產(chǎn)婦臨產(chǎn)血清HMGB1和s TLR4水平較足月產(chǎn)婦血清HMGB1和s TLR4水平顯著升高,血清s RAGE水平無顯著差異;(2)早產(chǎn)產(chǎn)婦,無論是PTL還是PPROM,一旦發(fā)生HCA,血清HMGB1和s TLR4水平較未發(fā)生HCA者顯著升高,血清s RAGE水平無顯著差異;(3)孕婦臨產(chǎn)血清HMGB1和s TLR4水平呈正相關,HMGB1和s RAGE水平呈負相關;(4)Logistic回歸分析HCA的危險因素結果顯示,母體臨產(chǎn)血清HMGB1濃度連同白細胞計數(shù)、CRP是HCA發(fā)生的危險因素。(5)包含HMGB1、白細胞計數(shù)、CRP以及常數(shù)項的模型預測HCA優(yōu)于不含HMGB1的模型。2.孕婦血清HMGB1及其可溶性受體作為預測新生兒早發(fā)型敗血癥生物學指標的探討(1)新生兒敗血癥組產(chǎn)婦產(chǎn)前血清HMGB1水平顯著高于未發(fā)生新生兒敗血癥組,新生兒敗血癥組產(chǎn)婦產(chǎn)前血清s TLR4水平顯著低于未發(fā)生新生兒敗血癥組。(2)Logistic回歸分析新生兒早發(fā)型敗血癥的危險因素結果顯示,HMGB1是新生兒早發(fā)型敗血癥的危險因素,s TLR4是新生兒早發(fā)型敗血癥的保護因素。(3)包含HMGB1、s TLR4以及常數(shù)項的模型顯著優(yōu)于僅包含CRP和常數(shù)項的模型,提示警報素及其可溶性受體是預測ENOS的非侵入模型的優(yōu)秀候選指標。3.HCA孕婦血清HMGB1來源的探討:(1)胎盤組織細胞核HMGB1的表達與HCA分期負相關,HCA分期越高則胎盤組織細胞核HMGB1的表達越低。(2)胎盤組織細胞漿HMGB1的表達與HCA分期正相關,HCA分期越高則胎盤組織細胞漿HMGB1的陽性表達越多。(3)胎盤組織細胞核HMGB1的表達與細胞漿HMGB1的表達呈負相關,細胞漿HMGB1陽性表達多出現(xiàn)于細胞核HMGB1低表達的標本。(4)細胞核HMGB1低表達組血清HMGB1水平顯著高于細胞核HMGB1高表達組,血清s TLR4、s RAGE水平兩組間無顯著差異。(5)細胞漿HMGB1陰性組血清HMGB1、s TLR4水平顯著低于細胞漿HMGB1陽性組,血清s RAGE水平兩組間無顯著差異。結論:1.HCA相關早產(chǎn)孕婦血清中HMGB1及其可溶性受體s TLR4水平升高,HMGB1及s TLR4可以作為預測HCA的血清學指標。2.孕婦產(chǎn)前血清HMGB1是新生兒早發(fā)型敗血癥的危險因素,s TLR4是新生兒早發(fā)型敗血癥的保護因素,孕婦血清HMGB1水平對新生兒早發(fā)型敗血癥的發(fā)生具有預測意義。3.HCA孕婦血清中HMGB1水平升高可能部分來源于胎盤組織細胞分泌的HMGB1。
【學位單位】：天津醫(yī)科大學
【學位級別】：博士
【學位年份】：2017
【中圖分類】：R714.21
【部分圖文】：

具有統(tǒng)計學差異，PTL組和PPROM組血清HMGB1濃度都顯著高于對照組，P<0.001，PPROM組血清HMGB1濃度顯著高于PTL組血清HMGB1濃度，P=0.012，見圖1.1。圖1.1 對照組、PTL組和PPROM組孕婦血清HMGB1濃度差異PTL組和PPROM組血清HMGB1濃度都顯著高于對照組，P<0.001，PPROM組血清HMGB1濃度顯著高于PTL組血清HMGB1濃度，P=0.012按照上述統(tǒng)計方法分析孕婦血清sTLR4濃度，對照組：33.97.73 15.01 ng/ml，PTL組：45.64.65 11.57 ng/ml，PPROM組：48.09 12.82 ng/ml。兩兩比較，PTL組或PPROM組與對照組差異均有統(tǒng)計學顯著性

組或PPROM組與對照組差異均有統(tǒng)計學顯著性，兩組產(chǎn)婦血清sTLR4水平都顯著高于對照組，P<0.01；PTL組和PPROM組之間差異無統(tǒng)計學顯著性，P=0.259，見圖1.2。

sTLR4和sRAGE濃度。早產(chǎn)伴HCA組孕婦血清HMGB1濃度6.83 ± 2.21 ng/mL，早產(chǎn)不伴HCA組孕婦血清HMGB1濃度4.97 ± 1.23 ng/mL，早產(chǎn)伴HCA組孕婦血清HMGB1水平顯著高于早產(chǎn)不伴HCA組，P<0.001，見圖1.4。無HCA的早產(chǎn)患者血清sTLR4濃度45.00 11.19 ng/ml，伴HCA的早產(chǎn)患者血清sTLR4濃度51.01 13.52 ng/ml，早產(chǎn)伴HCA患血清sTLR4水平顯著高于早產(chǎn)不伴HCA患者，P=0.004，見圖1.5.無HCA的早產(chǎn)患者血清sRAGE濃度50.98 14.00 ng/ml，伴HCA的早產(chǎn)患者血清sRAGE濃度48.69 11.60 ng/ml，P=0.315，差異無統(tǒng)計學意義，見圖1.6.圖1.4早產(chǎn)伴HCA組和早產(chǎn)不伴HCA組孕婦血清HMGB1濃度差異早產(chǎn)伴HCA組孕婦血清HMGB1水平顯著高于早產(chǎn)不伴HCA組
【參考文獻】

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本文編號：2856973