研究背景活性氧簇(Reactive oxygen species,ROS)是體內(nèi)有氧代謝的副產(chǎn)物,參與了體內(nèi)多種生理過(guò)程,在細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及細(xì)胞防御中發(fā)揮重要作用。過(guò)多的ROS會(huì)引起疾病產(chǎn)生發(fā)展,與原發(fā)性高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化、心力衰竭、糖尿病以及慢性腎病等密切相關(guān)。外周多巴胺是重要的血壓調(diào)節(jié)因子,通過(guò)與細(xì)胞膜上多巴胺受體結(jié)合發(fā)揮作用。多巴胺受體為G蛋白偶聯(lián)受體(G protein-coupled receptor,GPCR),依據(jù)其結(jié)構(gòu)及藥理作用分為D1類和D2類兩大類。其中D1類受體包括了D1和D5受體,D2類受體包括D2、D3和D4受體。D1類受體與Gαs結(jié)合促進(jìn)腺甘酸環(huán)化酶活性,D2類受體與Gαi及Gαo結(jié)合抑制腺苷酸環(huán)化酶活性。多巴胺受體亞型均可發(fā)揮各自的特異性作用,通過(guò)調(diào)節(jié)上皮鈉運(yùn)輸,平滑肌細(xì)胞收縮和氧化應(yīng)激等參與血壓的控制。其中多巴胺D1類受體不僅在尿鈉排泄中發(fā)揮作用,也可參與調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激。如多巴胺D1受體(D1R)可抑制NADPH氧化酶活性,減少ROS含量。多巴胺D5受體(D5R)可以負(fù)向調(diào)節(jié)NADPH氧化酶活性及表達(dá),或上調(diào)內(nèi)源性抗氧化酶如超氧化物歧化酶(Superoxide dismutase,SOD)、血紅素加氧酶(Heme oxygenase,HO)等抑制ROS生成,參與血壓調(diào)節(jié)。對(duì)氧磷酶(Paraoxonase,PON)屬于內(nèi)酯酶家族成員,包括三個(gè)成員:PON1、PON2及PON3,三者在氨基酸水平有約65%的相似性,但擁有不同的活性及功能。PON1、PON3在肝臟高表達(dá),并與血液循環(huán)中與高密度脂蛋白結(jié)合,可以降低低密度脂蛋白的氧化修飾,減少氧化應(yīng)激。而PON2在血漿中無(wú)表達(dá),但在體內(nèi)組織廣泛分布,具備最強(qiáng)的內(nèi)酯酶活性,可減少細(xì)胞內(nèi)氧化型低密度脂蛋白及過(guò)氧化物生成,減少血管氧化應(yīng)激,抵抗動(dòng)脈粥樣硬化。此外,在小鼠腎臟及人腎臟近端小管(Human renal proximal tubule,h RPT)上皮細(xì)胞上,PON2可抑制NADPH氧化酶的表達(dá)和活性,減少ROS生成,參與血壓調(diào)節(jié)。脂筏(Lipid rafts,LRs)是細(xì)胞膜上富含鞘脂、膽固醇、糖脂以及特異性蛋白的有序微結(jié)構(gòu)域,為細(xì)胞信號(hào)分子提供了作用的時(shí)間及空間平臺(tái),能夠促進(jìn)信號(hào)分子聚集、形成新的信號(hào)分子復(fù)合物、增強(qiáng)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)效率。脂筏與包括GPCR在內(nèi)的多種信號(hào)分子有關(guān),調(diào)節(jié)細(xì)胞氧化還原狀態(tài)。例如,在牛冠脈內(nèi)皮細(xì)胞上,激活死亡受體可以導(dǎo)致脂筏在胞膜聚集,促進(jìn)NADPH氧化酶亞基的聚集和活化,增加ROS生成,與內(nèi)皮功能不全有關(guān)。而在h RPT細(xì)胞,脂筏維持NADPH氧化酶于失活狀態(tài)。激活多巴胺D1類受體可通過(guò)調(diào)節(jié)NADPH氧化酶亞基在LRs及非脂筏區(qū)(Non lipid rafts,non-LRs)重分布從而抑制NADPH氧化酶活性、抑制ROS生成。在h RPT細(xì)胞中,PON2分布于細(xì)胞膜LRs及non-LRs組分,并可能與多巴胺D2受體(D2R)在此相關(guān)聯(lián)。根據(jù)以上內(nèi)容,我們推測(cè)D1R和D5R可能也通過(guò)調(diào)節(jié)PON2,在抗氧化應(yīng)激中發(fā)揮作用,并且該作用可通過(guò)LRs實(shí)現(xiàn)。我們通過(guò)短效及長(zhǎng)效兩個(gè)方面,觀察PON2在D1類受體調(diào)控氧化應(yīng)激中的作用,并比較D1R及D5R在調(diào)節(jié)作用中的差異。以上問(wèn)題的解決有助于闡釋多巴胺D1類受體抗氧化的新機(jī)制,為抗氧化藥物的研制提供理論依據(jù)。研究目的研究多巴胺D1R和D5R對(duì)PON2的調(diào)節(jié)在腎臟細(xì)胞氧化應(yīng)激中的作用。研究?jī)?nèi)容和方法1.以小鼠腎臟切片以及D1R轉(zhuǎn)染HEK-293細(xì)胞(HEK-h D1R)及D5R轉(zhuǎn)染HEK-293細(xì)胞(HEK-h D5R)以及h RPT細(xì)胞為研究對(duì)象,采用免疫熒光的方法,在激光共聚焦顯微鏡下觀察多巴胺D1R與PON2以及D5R與PON2的各自表達(dá)情況以及是否存在共定位現(xiàn)象;多巴胺D1類受體激動(dòng)劑fenoldopam短效刺激(1μM,15 min)后,D1R與PON2,D5R與PON2共定位現(xiàn)象是否發(fā)生改變。2.以HEK-h D1R、HEK-h D5R細(xì)胞為研究對(duì)象,采用免疫共沉淀方法,觀察中多巴胺D1R、D5R分別與PON2是否存在共連接;fenoldopam短效刺激(1μM,15 min)后,共連接是否發(fā)生改變。3.以HEK-h D1R、HEK-h D5R細(xì)胞為研究對(duì)象,采用小分子干擾RNA(si RNA)轉(zhuǎn)染技術(shù)沉默PON2基因,用免疫印跡法檢測(cè)轉(zhuǎn)染效果,用2,7-二氯二氫熒光素乙酰乙酸(2’,7’-dichlorofluoresceindiacetate,H2DCFDA)熒光法檢測(cè)ROS生成,用光澤精發(fā)光法測(cè)NADPH氧化酶活性,觀察PON2-si RNA在fenoldopam短效刺激(1μM,15 min)調(diào)節(jié)NADPH氧化酶活性中的作用。4.以HEK-h D1R、HEK-h D5R及h RPT細(xì)胞為研究對(duì)象,采用蔗糖密度梯度離心法提取細(xì)胞膜LRs及non-LRs組分,用免疫印跡法檢測(cè)蛋白表達(dá),觀察fenoldopam(1μM,15 min)或膽固醇消耗劑甲基-β-環(huán)糊精(methyl-β-cyclodextrin,βCD)(2%,60 min)對(duì)PON2在細(xì)胞膜LRs及non-LRs分布的影響。5.在HEK-h D1R、HEK-h D5R細(xì)胞上,用免疫印跡法觀察fenoldopam刺激不同時(shí)間(1μM,2-24 h)對(duì)PON2蛋白表達(dá)的影響,以及用D1類受體阻斷劑SCH 23390(1μM,24 h)對(duì)PON2變化的影響。定量PCR方法觀察fenoldopam長(zhǎng)效刺激(1μM,24 h)對(duì)PON2基因轉(zhuǎn)錄的影響。6.PON2-si RNA轉(zhuǎn)染細(xì)胞沉默PON2基因,觀察對(duì)NOX2表達(dá)的影響;觀察PON2-si RNA在fenoldopam長(zhǎng)效刺激(1μM,24 h)調(diào)節(jié)NADPH氧化酶活性中的作用。7.用免疫印跡法觀察D5R基因敲除小鼠腎臟皮質(zhì)PON2表達(dá)變化;在h RPT細(xì)胞上,用D5R-si RNA沉默D5R基因,免疫印跡法檢測(cè)轉(zhuǎn)染效果,觀察對(duì)PON2、NOX2表達(dá)以及ROS生成的影響。8.用PON2-si RNA轉(zhuǎn)染細(xì)胞沉默PON2基因,用H2DCFDA熒光法測(cè)ROS生成及光澤精發(fā)光法檢測(cè)NADPH氧化酶活性,分別觀察PON2在fenoldopam長(zhǎng)效刺激(1μM,24 h)調(diào)節(jié)ROS生成及NADPH氧化酶活性中的作用。研究結(jié)果1.為了解D1類受體與PON2的作用是否通過(guò)直接的物理連接實(shí)現(xiàn),我們首先進(jìn)行了共定位檢測(cè)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)D1R、D5R與PON2在小鼠腎臟近端小管刷狀緣上表達(dá)豐富,D1R與PON2以及D5R與PON2在小鼠腎臟近端小管刷狀緣存在共定位;在h RPT以及HEK-h D1R、HEK-h D5R細(xì)胞上,基礎(chǔ)狀態(tài)下D1R和D5R主要表達(dá)于細(xì)胞膜和細(xì)胞漿內(nèi),PON2主要表達(dá)在細(xì)胞漿內(nèi),D1R與PON2以及D5R與PON2有部分共定位,fenoldopam短效刺激促進(jìn)D1R和D5R的內(nèi)化,與PON2在細(xì)胞漿內(nèi)的共定位增加。2.在HEK-h D1R、HEK-h D5R細(xì)胞中,基礎(chǔ)狀態(tài)下D1R和D5R分別與PON2有共連接,并且fenoldopam短效刺激可以加強(qiáng)D1R與PON2、D5R與PON2之間的共連接作用。說(shuō)明了D1類受體與PON2存在直接的物理作用。3.為檢測(cè)PON2在D1類受體抗氧化中的作用,我們通過(guò)阻斷PON2,再觀察激動(dòng)D1類受體效應(yīng)的變化。結(jié)果發(fā)現(xiàn):在HEK-h D1R、HEK-h D5R細(xì)胞中,PON2-si RNA組ROS生成增加,NADPH氧化酶抑制劑apocynin可以阻斷ROS的增加效應(yīng);PON2-si RNA可以削弱fenoldopam短效刺激對(duì)NADPH氧化酶活性的抑制作用。證明PON2參與了D1類受體對(duì)NADPH氧化酶的抑制效應(yīng)。4.我們推測(cè)D1類受體對(duì)PON2的調(diào)節(jié)可能有細(xì)胞膜LRs參與。通過(guò)蔗糖密度梯度離心法,觀察到在HEK-h D1R細(xì)胞上,fenoldopam短效刺激導(dǎo)致LRs及non-LRs內(nèi)PON2蛋白含量均升高;在HEK-h D5R及h RPT細(xì)胞上,fenoldopam刺激僅升高non-LRs內(nèi)PON2蛋白含量而對(duì)LRs內(nèi)PON2含量無(wú)明顯影響。在這三種細(xì)胞上,βCD均能促進(jìn)PON2從LRs向non-LRs組分內(nèi)轉(zhuǎn)移。這體現(xiàn)了D1R與D5R調(diào)節(jié)PON2的不同作用,可能與D1R與D5R不同的抗氧化機(jī)制相關(guān)。5.為檢測(cè)PON2在D1受體長(zhǎng)效抗氧化應(yīng)激中的作用,首先觀察長(zhǎng)效激動(dòng)D1類受體對(duì)PON2表達(dá)的影響。在HEK-h D5R細(xì)胞上,fenoldopam刺激可呈現(xiàn)時(shí)間依賴性地增加PON2蛋白表達(dá),并且該效應(yīng)可被D1類受體阻斷劑逆轉(zhuǎn),而在HEK-h D1R細(xì)胞上,fenoldopam刺激對(duì)PON2蛋白表達(dá)無(wú)明顯影響。Fenoldopam長(zhǎng)效刺激還可升高HEK-h D5R細(xì)胞PON2 m RNA表達(dá)而對(duì)HEK-h D1R細(xì)胞無(wú)影響。這也證明了D1R與D5R對(duì)PON2的差異性調(diào)節(jié)。6.在HEK-h D5R細(xì)胞上,PON2-si RNA轉(zhuǎn)染組NOX2表達(dá)上調(diào),并且削弱fenoldopam長(zhǎng)效刺激對(duì)NADPH氧化酶活性的抑制作用。證明PON2參與了D5R長(zhǎng)效刺激對(duì)NADPH氧化酶活性的抑制。7.D5R基因敲除小鼠PON2表達(dá)下降;在h RPT細(xì)胞上,D5R-si RNA轉(zhuǎn)染細(xì)胞PON2表達(dá)下降、NOX2表達(dá)上調(diào);D5R-si RNA轉(zhuǎn)染細(xì)胞ROS生成增加,該作用可被apocynin逆轉(zhuǎn)。8.在h RPT細(xì)胞上,PON2-si RNA明顯削弱了fenoldopam長(zhǎng)效刺激對(duì)NADPH氧化酶活性及ROS生成的抑制作用。研究結(jié)論D1R和D5R通過(guò)對(duì)PON2的不同調(diào)控機(jī)制,以及在短效、長(zhǎng)效作用中的不同作用發(fā)揮對(duì)氧化應(yīng)激的差異性調(diào)節(jié)。其中,在短效作用中,D1R可通過(guò)上調(diào)LRs內(nèi)PON2表達(dá)參與抗氧化調(diào)節(jié),而D5R則促使PON2向non-LRs轉(zhuǎn)位,可能通過(guò)其他的作用機(jī)制參與抑制氧化應(yīng)激。在長(zhǎng)效作用中,D1R對(duì)PON2表達(dá)無(wú)影響,而D5R通過(guò)上調(diào)PON2表達(dá)發(fā)揮抗氧化作用。本研究闡釋了D1類受體在抗氧化作用中的新機(jī)制,以及受體亞型的差異性作用,為藥物治療提供了新的靶點(diǎn)。研究背景原發(fā)性高血壓(Essential hypertension,EH)是最常見(jiàn)慢性病之一,影響著全世界超過(guò)10億人健康。原發(fā)性高血壓可導(dǎo)致卒中、心肌梗死以及心臟衰竭、腎臟衰竭等并發(fā)癥,致殘率、致死率高。高血壓發(fā)病機(jī)制復(fù)雜,既有遺傳因素也包括環(huán)境因素的影響。腎臟在高血壓長(zhǎng)效調(diào)節(jié)中發(fā)揮著重要作用,可通過(guò)調(diào)節(jié)水鈉排泄參與調(diào)節(jié)血壓,其中近端小管(Proximal tubule,PT)是腎單位中負(fù)責(zé)水鈉重吸收的重要部位,重吸收原尿中約65%的水和鈉。Na+-K+-ATP酶以及Na+-H+-轉(zhuǎn)運(yùn)體3(Na+-H+-exchanger-3,NHE3)作為小管上主要的鈉轉(zhuǎn)運(yùn)體,在調(diào)節(jié)水鈉重吸收過(guò)程中發(fā)揮重要作用。血管緊張素Ⅱ、多巴胺以及胰島素等可通過(guò)調(diào)節(jié)腎臟近端小管(Renal proximal tubule,RPT)上Na+-K+-ATP酶以及NHE3活性調(diào)控水鈉重吸收,參與血壓控制。多巴胺在調(diào)節(jié)尿鈉排泄中發(fā)揮重要作用,通過(guò)與多巴胺受體結(jié)合發(fā)揮作用。多巴胺受體屬于G蛋白偶聯(lián)受體,分為兩大類:D1類(D1和D5受體),激活腺苷酸環(huán)化酶和D2類(D2、D3R及D4受體),抑制腺苷酸環(huán)化酶。多巴胺受體各亞型均存在于腎單位中,并在近端小管高表達(dá)。激動(dòng)D1受體(D1R)或D3受體(D3R)可促進(jìn)排鈉利尿作用。在Wistar-Kyoto(WKY)大鼠來(lái)源的RPT(WKY RPT)細(xì)胞上,激活D3R可抑制Na+-K+-ATP酶活性。腎素-血管緊張素系統(tǒng)(Renin-angiotensin system,RAS)在調(diào)控腎臟水鈉排泄以及血壓中具有關(guān)鍵作用,其中血管緊張素Ⅱ是主要效應(yīng)肽,與血管緊張素Ⅱ1型受體(AngiotensinⅡtype 1 receptor,AT1R)和2型受體(AngiotensinⅡtype 2 receptor,AT2R)結(jié)合發(fā)揮功能。AT2R常表現(xiàn)為拮抗AT1R的生理效應(yīng),在成體腎臟因AT2R的表達(dá)遠(yuǎn)小于AT1R,約占血管緊張素Ⅱ受體的5%,其生理作用常被AT1R所掩蓋。激動(dòng)AT2R可促進(jìn)Na+-K+-ATP酶及NHE3內(nèi)吞失活,抑制鈉的重吸收,促進(jìn)尿鈉排泄。多巴胺系統(tǒng)可通過(guò)與RAS、內(nèi)皮素系統(tǒng)等其他血壓調(diào)節(jié)系統(tǒng)相互作用,促進(jìn)尿鈉排泄,調(diào)節(jié)血壓。例如,抑制腎小管血管緊張素II生成或阻斷AT1R均可增加D1類受體激動(dòng)劑fenoldopam的促尿鈉排泄作用。D1類及D2類受體激動(dòng)劑也可對(duì)抗血管緊張素II通過(guò)AT1R在近端小管管腔面的刺激鈉轉(zhuǎn)運(yùn)作用。所有D1類受體包括D1R及D5R,均可參與與AT1R的相互拮抗作用。D2類受體,包括D2受體(D2R),D3受體(D3R)和D4受體(D4R)還可負(fù)性調(diào)控AT1R的表達(dá)。而AT2R可介導(dǎo)刺激D1類受體產(chǎn)生的促尿鈉排泄作用,關(guān)于D2類受體與AT2R之間的作用尚無(wú)報(bào)道。在WKY RPT細(xì)胞,D3R負(fù)性調(diào)控AT1R的表達(dá),但在自發(fā)性高血壓大鼠(Spontaneously hypertensive rat,SHR)來(lái)源的RPT細(xì)胞上,該調(diào)節(jié)作用受損。D3R和AT2R均在RPT處表達(dá)并且都能抑制鈉轉(zhuǎn)運(yùn)。根據(jù)以上內(nèi)容,我們推測(cè)多巴胺D3R和AT2R之間可能存在交互作用,共同參與調(diào)節(jié)利尿排鈉,以上問(wèn)題的解決有助于豐富腎臟多巴胺系統(tǒng)與腎素-血管緊張素系統(tǒng)之間的相互作用,完善多巴胺系統(tǒng)在水鈉排泄、血壓調(diào)控中的機(jī)制研究。研究目的研究多巴胺D3R與AT2R的交互作用對(duì)腎臟水鈉排泄的影響及機(jī)制研究。研究?jī)?nèi)容和方法1.采用腎動(dòng)脈灌注技術(shù),觀察D3R受體激動(dòng)劑PD128907和AT2R受體激動(dòng)劑CGP42112A單獨(dú)灌注及共同灌注對(duì)Wistar大鼠腎臟水鈉排泄的影響,并在D3R受體阻斷劑U99194A或AT2R受體阻斷劑PD123319聯(lián)合灌注時(shí),觀察PD128907及CGP42112A單獨(dú)及共同灌注利尿排鈉作用的變化。2.用哇巴因法檢測(cè)PD128907和CGP42112A單獨(dú)刺激或共同刺激WKY RPT細(xì)胞對(duì)Na+-K+-ATP酶活性的影響,并在U99194A或PD123319聯(lián)合刺激時(shí),檢測(cè)PD128907及CGP42112A分別及聯(lián)合刺激對(duì)Na+-K+-ATP酶活性影響的變化。3.采用免疫熒光染色,在激光共聚焦顯微鏡下觀察Wistar大鼠腎臟以及WKY RPT細(xì)胞上D3R與AT2R的各自表達(dá)情況,以及是否存在共定位,PD128907、CGP42112A單獨(dú)或共同刺激后,共定位是否發(fā)生改變。4.以Wistar大鼠腎臟皮質(zhì)勻漿及WKY RPT細(xì)胞為研究對(duì)象,采用免疫共沉淀方法,檢測(cè)D3R與AT2R是否存在共連接,觀察PD128907、CGP42112A單獨(dú)或共同刺激后,共連接是否發(fā)生改變。5.探索WKY RPT細(xì)胞上D3R與AT2R相互作用的機(jī)制。研究結(jié)果1.為觀察激活腎臟D3R與AT2R是否在大鼠體內(nèi)交互作用而產(chǎn)生利尿排鈉效應(yīng),我們首先通過(guò)腎灌注PD128907及CGP42112A,觀察尿量及尿鈉排泄變化。結(jié)果顯示在Wistar大鼠上分別灌注PD128907與CGP42112A可產(chǎn)生促進(jìn)水鈉排泄的作用,并且分別被D3R或AT2R阻斷劑所阻斷。兩藥共同灌注可產(chǎn)生協(xié)同增強(qiáng)的排鈉利尿作用,該作用可被D3R或AT2R受體阻斷劑逆轉(zhuǎn)。證明了共刺激D3R或AT2R可引起協(xié)同放大的促水鈉排泄作用,并且與D3R或AT2R特異性相關(guān)。2.為檢測(cè)D3R與AT2R在離體細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中是否也存在交互作用而促進(jìn)鈉排泄,我們通過(guò)哇巴因法測(cè)定PD128907與CGP42112A對(duì)WKY RPT細(xì)胞Na+-K+-ATP酶活性的影響。結(jié)果顯示PD128907與CGP42112A分別刺激WKY RPT細(xì)胞均可抑制Na+-K+-ATP酶活性,并呈現(xiàn)時(shí)間依賴性,該效應(yīng)可分別被D3R或AT2R阻斷劑逆轉(zhuǎn)。PD128907與CGP42112A共同刺激時(shí)產(chǎn)生協(xié)同增強(qiáng)的抑制效應(yīng),D3R或AT2R阻斷劑可阻斷該效應(yīng)。證明共刺激D3R或AT2R可以協(xié)同抑制Na+-K+-ATP酶活性,并且與D3R或AT2R受體特異性相關(guān)。3.為進(jìn)一步觀察D3R與AT2R之間是否存在直接的物理作用,我們通過(guò)激光共聚焦及免疫共沉淀技術(shù)進(jìn)行檢測(cè)。結(jié)果顯示D3R或AT2R在Wistar大鼠腎臟和WKY RPT細(xì)胞上均存在共定位和共連接,PD128907與CGP42112A共同刺激WKY RPT細(xì)胞可協(xié)同增強(qiáng)二者的共定位及共連接。這證明D3R和AT2R存在物理性交互作用,共刺激時(shí)交互作用增強(qiáng)。4.因?yàn)镈3R與AT2R信號(hào)傳導(dǎo)均與絲裂原活化蛋白激酶(Mitogen-activated protein kinases,MAPK)和細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(Extracellular signal-regulated kinase,ERK)相關(guān),因此我們?cè)跈C(jī)制研究中,觀察了PD128907與CGP42112A共作用對(duì)磷酸化ERK的影響。結(jié)果顯示共刺激D3R和AT2R時(shí),磷酸化ERK表達(dá)協(xié)同增強(qiáng),MAPK-ERK信號(hào)通路可能參與了D3R和AT2R的協(xié)同效應(yīng)。再用MAPK抑制劑PD98059聯(lián)合用藥,觀察對(duì)D3R和AT2R協(xié)同效應(yīng)有無(wú)阻斷作用。結(jié)果顯示PD98059可逆轉(zhuǎn)PD128907與CGP42112A共刺激對(duì)D3R和AT2R共定位及共連接的增強(qiáng)作用,并阻斷了對(duì)Na+-K+-ATP酶活性的協(xié)同抑制效應(yīng)。證明MAPK-ERK信號(hào)通路參與了D3R和AT2R協(xié)同效應(yīng)。研究結(jié)論我們的研究表明,D3R與AT2R存在交互作用,共刺激時(shí)通過(guò)促進(jìn)D3R或AT2R的正向交互作用、對(duì)Na+-K+-ATP酶活性的協(xié)同抑制,產(chǎn)生協(xié)同放大的利尿排鈉效應(yīng),該效應(yīng)與MAPK-ERK信號(hào)通路相關(guān)。本研究證明了多巴胺受體與血管緊張素Ⅱ受體的交互作用也可產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng),這種同向的調(diào)節(jié)活動(dòng)與受體間交互作用的增強(qiáng)以及協(xié)同激活共同信號(hào)通路相關(guān)。說(shuō)明外周多巴胺系統(tǒng)與RAS之間除了相互拮抗發(fā)揮調(diào)節(jié)作用外,還可通過(guò)互相促進(jìn)、協(xié)同增強(qiáng)的方式同向參與水鈉調(diào)節(jié)。本研究揭示了多巴胺系統(tǒng)與RAS之間在水鈉排泄中新的作用機(jī)制,為高血壓的防治提供了新的依據(jù)。
【學(xué)位單位】：第三軍醫(yī)大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位年份】：2015
【中圖分類】：R54
【文章目錄】：
縮略語(yǔ)表
英文摘要
中文摘要
第一部分 多巴胺D1類受體對(duì)對(duì)氧磷酶2的調(diào)節(jié)在腎臟細(xì)胞氧化應(yīng)激中的作用
    前言
    材料與方法
    結(jié)果
    討論
    小結(jié)
    參考文獻(xiàn)
第二部分 多巴胺D3受體與血管緊張素Ⅱ2 型受體的交互作用對(duì)腎臟水鈉排泄的影響
    前言
    材料與方法
    結(jié)果
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【相似文獻(xiàn)】

相關(guān)期刊論文 前10條

1 ;《腦內(nèi)多巴胺》[J];神經(jīng)解剖學(xué)雜志;2010年06期

2 ;《腦內(nèi)多巴胺》已公開(kāi)出版[J];臨床與實(shí)驗(yàn)病理學(xué)雜志;2010年06期

3 賈耀然;多巴胺治療慢性肺原性心臟病98例分析[J];實(shí)用內(nèi)科雜志;1982年03期

4 肖峰;;多巴胺與人的幸福感[J];書(shū)摘;2007年02期

5 李南;;沖動(dòng)性購(gòu)物與多巴胺有關(guān)嗎[J];健康天地;2011年03期

6 唐平,林春華;多巴胺與五種藥物的配伍結(jié)果分析[J];廣西醫(yī)學(xué);2000年05期

7 馮國(guó)祝,周琴,邱佩英,何水根,全躍龍;納絡(luò)酮聯(lián)合多巴胺治療重度新生兒缺氧缺血性腦病療效觀察[J];江西醫(yī)藥;2000年05期

8 阮小飛;多巴胺治療難治性肝硬化腹水療效的觀察及護(hù)理[J];護(hù)士進(jìn)修雜志;2001年04期

9 呂開(kāi)雪,侯春生;黃芪、多巴胺聯(lián)合治療頑固性肝硬化腹水療效觀察[J];青海醫(yī)藥雜志;2002年08期

10 孫畢秀;;多巴胺在體外循環(huán)心內(nèi)直視手術(shù)中的應(yīng)用[J];現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志;2005年23期

相關(guān)博士學(xué)位論文 前10條

1 楊素菲;多巴胺D_1類受體對(duì)對(duì)氧磷酶2的調(diào)節(jié)在腎臟細(xì)胞氧化應(yīng)激中的作用[D];第三軍醫(yī)大學(xué);2015年

2 王偉文;多巴胺-DARPP32信號(hào)在前腦神經(jīng)元興奮性毒性及癲癇發(fā)作中的作用[D];第四軍醫(yī)大學(xué);2005年

3 田明秀;外源性多巴胺對(duì)SH-SY5Y分化細(xì)胞毒性作用機(jī)制的差異蛋白質(zhì)組學(xué)研究[D];吉林大學(xué);2010年

4 栗超躍;多巴胺神經(jīng)毒性與帕金森病關(guān)系的實(shí)驗(yàn)研究[D];蘇州大學(xué);2004年

5 汪世溶;刺激模式對(duì)大鼠在體（in vivo）多巴胺分泌的調(diào)制[D];中國(guó)科學(xué)院研究生院（上海生命科學(xué)研究院）;2007年

6 李洪濤;多巴胺類似物抑制α-synuclein蛋白積聚的分子機(jī)理[D];中國(guó)科學(xué)院研究生院（上海生命科學(xué)研究院）;2005年

7 楊茜;多巴結(jié)構(gòu)用于材料表面的仿生修飾及其生物學(xué)基礎(chǔ)研究[D];吉林大學(xué);2014年

8 蔣金泓;基于多巴胺自聚—組裝行為的聚合物分離膜表面修飾與性能研究[D];浙江大學(xué);2014年

9 洪仕君;甲基苯丙胺依賴鼠相關(guān)腦區(qū)多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體、D1和D2受體、五羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體表達(dá)及依賴機(jī)制研究[D];昆明醫(yī)學(xué)院;2009年

10 武海崟;關(guān)于多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體調(diào)控可卡因運(yùn)動(dòng)刺激及獎(jiǎng)賞效應(yīng)的神經(jīng)解剖學(xué)研究[D];武漢大學(xué);2014年

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前10條

1 陳玉冰;基于表面等離子體共振的多巴胺反應(yīng)體系研究[D];西南交通大學(xué);2015年

2 李龍;載銅聚多巴胺薄膜的生物相容性研究[D];西南交通大學(xué);2015年

3 王健達(dá);多巴胺D_2樣受體激動(dòng)對(duì)多巴胺能細(xì)胞自噬的調(diào)控及其機(jī)制研究[D];蘇州大學(xué);2015年

4 金萬(wàn)芹;超聲增強(qiáng)不銹鋼表面多巴胺的涂覆及輻射接枝HEMA的二次改性研究[D];上海大學(xué);2015年

5 張世思;腦內(nèi)多巴胺活動(dòng)水平對(duì)大鼠新穎尋求行為的影響[D];西南大學(xué);2014年

6 張?chǎng)?多巴胺醌的細(xì)胞毒性與預(yù)防研究[D];華東師范大學(xué);2012年

7 常曉晶;仿生材料多巴胺對(duì)聚偏氟乙烯超濾膜改性的研究[D];哈爾濱工業(yè)大學(xué);2014年

8 張彬彬;經(jīng)鼻給予多巴胺對(duì)MPTP小鼠和正常大鼠的影響[D];第四軍醫(yī)大學(xué);2011年

9 董海蓉;VMAT功能抑制觸發(fā)的多巴胺內(nèi)源性毒性在帕金森病發(fā)病機(jī)制中的作用[D];南京醫(yī)科大學(xué);2002年

10 王少雄;多巴胺D_5受體對(duì)腎近曲小管上皮細(xì)胞腎胺酶的影響在高血壓發(fā)生中的作用研究[D];第三軍醫(yī)大學(xué);2012年

本文編號(hào)：2852456