研究背景活性氧簇(Reactive oxygen species,ROS)是體內(nèi)有氧代謝的副產(chǎn)物,參與了體內(nèi)多種生理過程,在細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及細胞防御中發(fā)揮重要作用。過多的ROS會引起疾病產(chǎn)生發(fā)展,與原發(fā)性高血壓、動脈粥樣硬化、心力衰竭、糖尿病以及慢性腎病等密切相關(guān)。外周多巴胺是重要的血壓調(diào)節(jié)因子,通過與細胞膜上多巴胺受體結(jié)合發(fā)揮作用。多巴胺受體為G蛋白偶聯(lián)受體(G protein-coupled receptor,GPCR),依據(jù)其結(jié)構(gòu)及藥理作用分為D1類和D2類兩大類。其中D1類受體包括了D1和D5受體,D2類受體包括D2、D3和D4受體。D1類受體與Gαs結(jié)合促進腺甘酸環(huán)化酶活性,D2類受體與Gαi及Gαo結(jié)合抑制腺苷酸環(huán)化酶活性。多巴胺受體亞型均可發(fā)揮各自的特異性作用,通過調(diào)節(jié)上皮鈉運輸,平滑肌細胞收縮和氧化應(yīng)激等參與血壓的控制。其中多巴胺D1類受體不僅在尿鈉排泄中發(fā)揮作用,也可參與調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激。如多巴胺D1受體(D1R)可抑制NADPH氧化酶活性,減少ROS含量。多巴胺D5受體(D5R)可以負向調(diào)節(jié)NADPH氧化酶活性及表達,或上調(diào)內(nèi)源性抗氧化酶如超氧化物歧化酶(Superoxide dismutase,SOD)、血紅素加氧酶(Heme oxygenase,HO)等抑制ROS生成,參與血壓調(diào)節(jié)。對氧磷酶(Paraoxonase,PON)屬于內(nèi)酯酶家族成員,包括三個成員:PON1、PON2及PON3,三者在氨基酸水平有約65%的相似性,但擁有不同的活性及功能。PON1、PON3在肝臟高表達,并與血液循環(huán)中與高密度脂蛋白結(jié)合,可以降低低密度脂蛋白的氧化修飾,減少氧化應(yīng)激。而PON2在血漿中無表達,但在體內(nèi)組織廣泛分布,具備最強的內(nèi)酯酶活性,可減少細胞內(nèi)氧化型低密度脂蛋白及過氧化物生成,減少血管氧化應(yīng)激,抵抗動脈粥樣硬化。此外,在小鼠腎臟及人腎臟近端小管(Human renal proximal tubule,h RPT)上皮細胞上,PON2可抑制NADPH氧化酶的表達和活性,減少ROS生成,參與血壓調(diào)節(jié)。脂筏(Lipid rafts,LRs)是細胞膜上富含鞘脂、膽固醇、糖脂以及特異性蛋白的有序微結(jié)構(gòu)域,為細胞信號分子提供了作用的時間及空間平臺,能夠促進信號分子聚集、形成新的信號分子復(fù)合物、增強信號轉(zhuǎn)導(dǎo)效率。脂筏與包括GPCR在內(nèi)的多種信號分子有關(guān),調(diào)節(jié)細胞氧化還原狀態(tài)。例如,在牛冠脈內(nèi)皮細胞上,激活死亡受體可以導(dǎo)致脂筏在胞膜聚集,促進NADPH氧化酶亞基的聚集和活化,增加ROS生成,與內(nèi)皮功能不全有關(guān)。而在h RPT細胞,脂筏維持NADPH氧化酶于失活狀態(tài)。激活多巴胺D1類受體可通過調(diào)節(jié)NADPH氧化酶亞基在LRs及非脂筏區(qū)(Non lipid rafts,non-LRs)重分布從而抑制NADPH氧化酶活性、抑制ROS生成。在h RPT細胞中,PON2分布于細胞膜LRs及non-LRs組分,并可能與多巴胺D2受體(D2R)在此相關(guān)聯(lián)。根據(jù)以上內(nèi)容,我們推測D1R和D5R可能也通過調(diào)節(jié)PON2,在抗氧化應(yīng)激中發(fā)揮作用,并且該作用可通過LRs實現(xiàn)。我們通過短效及長效兩個方面,觀察PON2在D1類受體調(diào)控氧化應(yīng)激中的作用,并比較D1R及D5R在調(diào)節(jié)作用中的差異。以上問題的解決有助于闡釋多巴胺D1類受體抗氧化的新機制,為抗氧化藥物的研制提供理論依據(jù)。研究目的研究多巴胺D1R和D5R對PON2的調(diào)節(jié)在腎臟細胞氧化應(yīng)激中的作用。研究內(nèi)容和方法1.以小鼠腎臟切片以及D1R轉(zhuǎn)染HEK-293細胞(HEK-h D1R)及D5R轉(zhuǎn)染HEK-293細胞(HEK-h D5R)以及h RPT細胞為研究對象,采用免疫熒光的方法,在激光共聚焦顯微鏡下觀察多巴胺D1R與PON2以及D5R與PON2的各自表達情況以及是否存在共定位現(xiàn)象;多巴胺D1類受體激動劑fenoldopam短效刺激(1μM,15 min)后,D1R與PON2,D5R與PON2共定位現(xiàn)象是否發(fā)生改變。2.以HEK-h D1R、HEK-h D5R細胞為研究對象,采用免疫共沉淀方法,觀察中多巴胺D1R、D5R分別與PON2是否存在共連接;fenoldopam短效刺激(1μM,15 min)后,共連接是否發(fā)生改變。3.以HEK-h D1R、HEK-h D5R細胞為研究對象,采用小分子干擾RNA(si RNA)轉(zhuǎn)染技術(shù)沉默PON2基因,用免疫印跡法檢測轉(zhuǎn)染效果,用2,7-二氯二氫熒光素乙酰乙酸(2’,7’-dichlorofluoresceindiacetate,H2DCFDA)熒光法檢測ROS生成,用光澤精發(fā)光法測NADPH氧化酶活性,觀察PON2-si RNA在fenoldopam短效刺激(1μM,15 min)調(diào)節(jié)NADPH氧化酶活性中的作用。4.以HEK-h D1R、HEK-h D5R及h RPT細胞為研究對象,采用蔗糖密度梯度離心法提取細胞膜LRs及non-LRs組分,用免疫印跡法檢測蛋白表達,觀察fenoldopam(1μM,15 min)或膽固醇消耗劑甲基-β-環(huán)糊精(methyl-β-cyclodextrin,βCD)(2%,60 min)對PON2在細胞膜LRs及non-LRs分布的影響。5.在HEK-h D1R、HEK-h D5R細胞上,用免疫印跡法觀察fenoldopam刺激不同時間(1μM,2-24 h)對PON2蛋白表達的影響,以及用D1類受體阻斷劑SCH 23390(1μM,24 h)對PON2變化的影響。定量PCR方法觀察fenoldopam長效刺激(1μM,24 h)對PON2基因轉(zhuǎn)錄的影響。6.PON2-si RNA轉(zhuǎn)染細胞沉默PON2基因,觀察對NOX2表達的影響;觀察PON2-si RNA在fenoldopam長效刺激(1μM,24 h)調(diào)節(jié)NADPH氧化酶活性中的作用。7.用免疫印跡法觀察D5R基因敲除小鼠腎臟皮質(zhì)PON2表達變化;在h RPT細胞上,用D5R-si RNA沉默D5R基因,免疫印跡法檢測轉(zhuǎn)染效果,觀察對PON2、NOX2表達以及ROS生成的影響。8.用PON2-si RNA轉(zhuǎn)染細胞沉默PON2基因,用H2DCFDA熒光法測ROS生成及光澤精發(fā)光法檢測NADPH氧化酶活性,分別觀察PON2在fenoldopam長效刺激(1μM,24 h)調(diào)節(jié)ROS生成及NADPH氧化酶活性中的作用。研究結(jié)果1.為了解D1類受體與PON2的作用是否通過直接的物理連接實現(xiàn),我們首先進行了共定位檢測。結(jié)果發(fā)現(xiàn)D1R、D5R與PON2在小鼠腎臟近端小管刷狀緣上表達豐富,D1R與PON2以及D5R與PON2在小鼠腎臟近端小管刷狀緣存在共定位;在h RPT以及HEK-h D1R、HEK-h D5R細胞上,基礎(chǔ)狀態(tài)下D1R和D5R主要表達于細胞膜和細胞漿內(nèi),PON2主要表達在細胞漿內(nèi),D1R與PON2以及D5R與PON2有部分共定位,fenoldopam短效刺激促進D1R和D5R的內(nèi)化,與PON2在細胞漿內(nèi)的共定位增加。2.在HEK-h D1R、HEK-h D5R細胞中,基礎(chǔ)狀態(tài)下D1R和D5R分別與PON2有共連接,并且fenoldopam短效刺激可以加強D1R與PON2、D5R與PON2之間的共連接作用。說明了D1類受體與PON2存在直接的物理作用。3.為檢測PON2在D1類受體抗氧化中的作用,我們通過阻斷PON2,再觀察激動D1類受體效應(yīng)的變化。結(jié)果發(fā)現(xiàn):在HEK-h D1R、HEK-h D5R細胞中,PON2-si RNA組ROS生成增加,NADPH氧化酶抑制劑apocynin可以阻斷ROS的增加效應(yīng);PON2-si RNA可以削弱fenoldopam短效刺激對NADPH氧化酶活性的抑制作用。證明PON2參與了D1類受體對NADPH氧化酶的抑制效應(yīng)。4.我們推測D1類受體對PON2的調(diào)節(jié)可能有細胞膜LRs參與。通過蔗糖密度梯度離心法,觀察到在HEK-h D1R細胞上,fenoldopam短效刺激導(dǎo)致LRs及non-LRs內(nèi)PON2蛋白含量均升高;在HEK-h D5R及h RPT細胞上,fenoldopam刺激僅升高non-LRs內(nèi)PON2蛋白含量而對LRs內(nèi)PON2含量無明顯影響。在這三種細胞上,βCD均能促進PON2從LRs向non-LRs組分內(nèi)轉(zhuǎn)移。這體現(xiàn)了D1R與D5R調(diào)節(jié)PON2的不同作用,可能與D1R與D5R不同的抗氧化機制相關(guān)。5.為檢測PON2在D1受體長效抗氧化應(yīng)激中的作用,首先觀察長效激動D1類受體對PON2表達的影響。在HEK-h D5R細胞上,fenoldopam刺激可呈現(xiàn)時間依賴性地增加PON2蛋白表達,并且該效應(yīng)可被D1類受體阻斷劑逆轉(zhuǎn),而在HEK-h D1R細胞上,fenoldopam刺激對PON2蛋白表達無明顯影響。Fenoldopam長效刺激還可升高HEK-h D5R細胞PON2 m RNA表達而對HEK-h D1R細胞無影響。這也證明了D1R與D5R對PON2的差異性調(diào)節(jié)。6.在HEK-h D5R細胞上,PON2-si RNA轉(zhuǎn)染組NOX2表達上調(diào),并且削弱fenoldopam長效刺激對NADPH氧化酶活性的抑制作用。證明PON2參與了D5R長效刺激對NADPH氧化酶活性的抑制。7.D5R基因敲除小鼠PON2表達下降;在h RPT細胞上,D5R-si RNA轉(zhuǎn)染細胞PON2表達下降、NOX2表達上調(diào);D5R-si RNA轉(zhuǎn)染細胞ROS生成增加,該作用可被apocynin逆轉(zhuǎn)。8.在h RPT細胞上,PON2-si RNA明顯削弱了fenoldopam長效刺激對NADPH氧化酶活性及ROS生成的抑制作用。研究結(jié)論D1R和D5R通過對PON2的不同調(diào)控機制,以及在短效、長效作用中的不同作用發(fā)揮對氧化應(yīng)激的差異性調(diào)節(jié)。其中,在短效作用中,D1R可通過上調(diào)LRs內(nèi)PON2表達參與抗氧化調(diào)節(jié),而D5R則促使PON2向non-LRs轉(zhuǎn)位,可能通過其他的作用機制參與抑制氧化應(yīng)激。在長效作用中,D1R對PON2表達無影響,而D5R通過上調(diào)PON2表達發(fā)揮抗氧化作用。本研究闡釋了D1類受體在抗氧化作用中的新機制,以及受體亞型的差異性作用,為藥物治療提供了新的靶點。研究背景原發(fā)性高血壓(Essential hypertension,EH)是最常見慢性病之一,影響著全世界超過10億人健康。原發(fā)性高血壓可導(dǎo)致卒中、心肌梗死以及心臟衰竭、腎臟衰竭等并發(fā)癥,致殘率、致死率高。高血壓發(fā)病機制復(fù)雜,既有遺傳因素也包括環(huán)境因素的影響。腎臟在高血壓長效調(diào)節(jié)中發(fā)揮著重要作用,可通過調(diào)節(jié)水鈉排泄參與調(diào)節(jié)血壓,其中近端小管(Proximal tubule,PT)是腎單位中負責(zé)水鈉重吸收的重要部位,重吸收原尿中約65%的水和鈉。Na+-K+-ATP酶以及Na+-H+-轉(zhuǎn)運體3(Na+-H+-exchanger-3,NHE3)作為小管上主要的鈉轉(zhuǎn)運體,在調(diào)節(jié)水鈉重吸收過程中發(fā)揮重要作用。血管緊張素Ⅱ、多巴胺以及胰島素等可通過調(diào)節(jié)腎臟近端小管(Renal proximal tubule,RPT)上Na+-K+-ATP酶以及NHE3活性調(diào)控水鈉重吸收,參與血壓控制。多巴胺在調(diào)節(jié)尿鈉排泄中發(fā)揮重要作用,通過與多巴胺受體結(jié)合發(fā)揮作用。多巴胺受體屬于G蛋白偶聯(lián)受體,分為兩大類:D1類(D1和D5受體),激活腺苷酸環(huán)化酶和D2類(D2、D3R及D4受體),抑制腺苷酸環(huán)化酶。多巴胺受體各亞型均存在于腎單位中,并在近端小管高表達。激動D1受體(D1R)或D3受體(D3R)可促進排鈉利尿作用。在Wistar-Kyoto(WKY)大鼠來源的RPT(WKY RPT)細胞上,激活D3R可抑制Na+-K+-ATP酶活性。腎素-血管緊張素系統(tǒng)(Renin-angiotensin system,RAS)在調(diào)控腎臟水鈉排泄以及血壓中具有關(guān)鍵作用,其中血管緊張素Ⅱ是主要效應(yīng)肽,與血管緊張素Ⅱ1型受體(AngiotensinⅡtype 1 receptor,AT1R)和2型受體(AngiotensinⅡtype 2 receptor,AT2R)結(jié)合發(fā)揮功能。AT2R常表現(xiàn)為拮抗AT1R的生理效應(yīng),在成體腎臟因AT2R的表達遠小于AT1R,約占血管緊張素Ⅱ受體的5%,其生理作用常被AT1R所掩蓋。激動AT2R可促進Na+-K+-ATP酶及NHE3內(nèi)吞失活,抑制鈉的重吸收,促進尿鈉排泄。多巴胺系統(tǒng)可通過與RAS、內(nèi)皮素系統(tǒng)等其他血壓調(diào)節(jié)系統(tǒng)相互作用,促進尿鈉排泄,調(diào)節(jié)血壓。例如,抑制腎小管血管緊張素II生成或阻斷AT1R均可增加D1類受體激動劑fenoldopam的促尿鈉排泄作用。D1類及D2類受體激動劑也可對抗血管緊張素II通過AT1R在近端小管管腔面的刺激鈉轉(zhuǎn)運作用。所有D1類受體包括D1R及D5R,均可參與與AT1R的相互拮抗作用。D2類受體,包括D2受體(D2R),D3受體(D3R)和D4受體(D4R)還可負性調(diào)控AT1R的表達。而AT2R可介導(dǎo)刺激D1類受體產(chǎn)生的促尿鈉排泄作用,關(guān)于D2類受體與AT2R之間的作用尚無報道。在WKY RPT細胞,D3R負性調(diào)控AT1R的表達,但在自發(fā)性高血壓大鼠(Spontaneously hypertensive rat,SHR)來源的RPT細胞上,該調(diào)節(jié)作用受損。D3R和AT2R均在RPT處表達并且都能抑制鈉轉(zhuǎn)運。根據(jù)以上內(nèi)容,我們推測多巴胺D3R和AT2R之間可能存在交互作用,共同參與調(diào)節(jié)利尿排鈉,以上問題的解決有助于豐富腎臟多巴胺系統(tǒng)與腎素-血管緊張素系統(tǒng)之間的相互作用,完善多巴胺系統(tǒng)在水鈉排泄、血壓調(diào)控中的機制研究。研究目的研究多巴胺D3R與AT2R的交互作用對腎臟水鈉排泄的影響及機制研究。研究內(nèi)容和方法1.采用腎動脈灌注技術(shù),觀察D3R受體激動劑PD128907和AT2R受體激動劑CGP42112A單獨灌注及共同灌注對Wistar大鼠腎臟水鈉排泄的影響,并在D3R受體阻斷劑U99194A或AT2R受體阻斷劑PD123319聯(lián)合灌注時,觀察PD128907及CGP42112A單獨及共同灌注利尿排鈉作用的變化。2.用哇巴因法檢測PD128907和CGP42112A單獨刺激或共同刺激WKY RPT細胞對Na+-K+-ATP酶活性的影響,并在U99194A或PD123319聯(lián)合刺激時,檢測PD128907及CGP42112A分別及聯(lián)合刺激對Na+-K+-ATP酶活性影響的變化。3.采用免疫熒光染色,在激光共聚焦顯微鏡下觀察Wistar大鼠腎臟以及WKY RPT細胞上D3R與AT2R的各自表達情況,以及是否存在共定位,PD128907、CGP42112A單獨或共同刺激后,共定位是否發(fā)生改變。4.以Wistar大鼠腎臟皮質(zhì)勻漿及WKY RPT細胞為研究對象,采用免疫共沉淀方法,檢測D3R與AT2R是否存在共連接,觀察PD128907、CGP42112A單獨或共同刺激后,共連接是否發(fā)生改變。5.探索WKY RPT細胞上D3R與AT2R相互作用的機制。研究結(jié)果1.為觀察激活腎臟D3R與AT2R是否在大鼠體內(nèi)交互作用而產(chǎn)生利尿排鈉效應(yīng),我們首先通過腎灌注PD128907及CGP42112A,觀察尿量及尿鈉排泄變化。結(jié)果顯示在Wistar大鼠上分別灌注PD128907與CGP42112A可產(chǎn)生促進水鈉排泄的作用,并且分別被D3R或AT2R阻斷劑所阻斷。兩藥共同灌注可產(chǎn)生協(xié)同增強的排鈉利尿作用,該作用可被D3R或AT2R受體阻斷劑逆轉(zhuǎn)。證明了共刺激D3R或AT2R可引起協(xié)同放大的促水鈉排泄作用,并且與D3R或AT2R特異性相關(guān)。2.為檢測D3R與AT2R在離體細胞實驗中是否也存在交互作用而促進鈉排泄,我們通過哇巴因法測定PD128907與CGP42112A對WKY RPT細胞Na+-K+-ATP酶活性的影響。結(jié)果顯示PD128907與CGP42112A分別刺激WKY RPT細胞均可抑制Na+-K+-ATP酶活性,并呈現(xiàn)時間依賴性,該效應(yīng)可分別被D3R或AT2R阻斷劑逆轉(zhuǎn)。PD128907與CGP42112A共同刺激時產(chǎn)生協(xié)同增強的抑制效應(yīng),D3R或AT2R阻斷劑可阻斷該效應(yīng)。證明共刺激D3R或AT2R可以協(xié)同抑制Na+-K+-ATP酶活性,并且與D3R或AT2R受體特異性相關(guān)。3.為進一步觀察D3R與AT2R之間是否存在直接的物理作用,我們通過激光共聚焦及免疫共沉淀技術(shù)進行檢測。結(jié)果顯示D3R或AT2R在Wistar大鼠腎臟和WKY RPT細胞上均存在共定位和共連接,PD128907與CGP42112A共同刺激WKY RPT細胞可協(xié)同增強二者的共定位及共連接。這證明D3R和AT2R存在物理性交互作用,共刺激時交互作用增強。4.因為D3R與AT2R信號傳導(dǎo)均與絲裂原活化蛋白激酶(Mitogen-activated protein kinases,MAPK)和細胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(Extracellular signal-regulated kinase,ERK)相關(guān),因此我們在機制研究中,觀察了PD128907與CGP42112A共作用對磷酸化ERK的影響。結(jié)果顯示共刺激D3R和AT2R時,磷酸化ERK表達協(xié)同增強,MAPK-ERK信號通路可能參與了D3R和AT2R的協(xié)同效應(yīng)。再用MAPK抑制劑PD98059聯(lián)合用藥,觀察對D3R和AT2R協(xié)同效應(yīng)有無阻斷作用。結(jié)果顯示PD98059可逆轉(zhuǎn)PD128907與CGP42112A共刺激對D3R和AT2R共定位及共連接的增強作用,并阻斷了對Na+-K+-ATP酶活性的協(xié)同抑制效應(yīng)。證明MAPK-ERK信號通路參與了D3R和AT2R協(xié)同效應(yīng)。研究結(jié)論我們的研究表明,D3R與AT2R存在交互作用,共刺激時通過促進D3R或AT2R的正向交互作用、對Na+-K+-ATP酶活性的協(xié)同抑制,產(chǎn)生協(xié)同放大的利尿排鈉效應(yīng),該效應(yīng)與MAPK-ERK信號通路相關(guān)。本研究證明了多巴胺受體與血管緊張素Ⅱ受體的交互作用也可產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng),這種同向的調(diào)節(jié)活動與受體間交互作用的增強以及協(xié)同激活共同信號通路相關(guān)。說明外周多巴胺系統(tǒng)與RAS之間除了相互拮抗發(fā)揮調(diào)節(jié)作用外,還可通過互相促進、協(xié)同增強的方式同向參與水鈉調(diào)節(jié)。本研究揭示了多巴胺系統(tǒng)與RAS之間在水鈉排泄中新的作用機制,為高血壓的防治提供了新的依據(jù)。
【學(xué)位單位】：第三軍醫(yī)大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位年份】：2015
【中圖分類】：R54
【文章目錄】：
縮略語表
英文摘要
中文摘要
第一部分 多巴胺D1類受體對對氧磷酶2的調(diào)節(jié)在腎臟細胞氧化應(yīng)激中的作用
    前言
    材料與方法
    結(jié)果
    討論
    小結(jié)
    參考文獻
第二部分 多巴胺D3受體與血管緊張素Ⅱ2 型受體的交互作用對腎臟水鈉排泄的影響
    前言
    材料與方法
    結(jié)果
    討論
    小結(jié)
    參考文獻
文獻綜述
    參考文獻
攻讀博士期間發(fā)表論文
致謝

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1 陳玉冰;基于表面等離子體共振的多巴胺反應(yīng)體系研究[D];西南交通大學(xué);2015年

2 李龍;載銅聚多巴胺薄膜的生物相容性研究[D];西南交通大學(xué);2015年

3 王健達;多巴胺D_2樣受體激動對多巴胺能細胞自噬的調(diào)控及其機制研究[D];蘇州大學(xué);2015年

4 金萬芹;超聲增強不銹鋼表面多巴胺的涂覆及輻射接枝HEMA的二次改性研究[D];上海大學(xué);2015年

5 張世思;腦內(nèi)多巴胺活動水平對大鼠新穎尋求行為的影響[D];西南大學(xué);2014年

6 張鑫;多巴胺醌的細胞毒性與預(yù)防研究[D];華東師范大學(xué);2012年

7 常曉晶;仿生材料多巴胺對聚偏氟乙烯超濾膜改性的研究[D];哈爾濱工業(yè)大學(xué);2014年

8 張彬彬;經(jīng)鼻給予多巴胺對MPTP小鼠和正常大鼠的影響[D];第四軍醫(yī)大學(xué);2011年

9 董海蓉;VMAT功能抑制觸發(fā)的多巴胺內(nèi)源性毒性在帕金森病發(fā)病機制中的作用[D];南京醫(yī)科大學(xué);2002年

10 王少雄;多巴胺D_5受體對腎近曲小管上皮細胞腎胺酶的影響在高血壓發(fā)生中的作用研究[D];第三軍醫(yī)大學(xué);2012年

本文編號：2852456